1927年大革命失败后，赵镈到北平、天津一带从事地下工作。此后的9年间，他曾两次被捕，7年时间是在牢狱中度过的。在狱中，他坚持斗争，经常给难友们讲述革命道理，组织领导大家进行绝食斗争，反对敌人的虐待和迫害。在北平反省院关押期间，赵镈任中共地下支部委员，与薄一波、杨献珍等人一起，通过关系，巧妙地将马列著作和党的文件拆成散页，夹在《红楼梦》等小说中，带进狱内，在同志间传阅、学习，鼓励大家坚持斗争。1936年春，全国掀起抗日高潮，反动的监狱当局企图欺骗狱中的共产党员发表“叛党声明”，派人带着事先准备好的“脱党启事”，到狱中对政治犯说：“只要在上面按个手印，即可释放。”赵镈和薄一波等人及时揭穿了敌人的阴谋，发动狱中全体同志坚决拒绝按手印，使敌人的阴谋破产。1936年“西安事变”后，赵镈经党组织营救获释出狱。他不顾身体病弱，立即投入党的工作。组织先派他去冀东，不久又派他去中共津南工委任书记。
1937年抗日战争爆发后，赵镈接受党的指派，拖着虚弱的身体，到冀东一带恢复党的组织，组织抗日武装，发动敌后游击战争。1938年秋季以后，他先后担任冀南区党委组织部长、党校校长，鲁西区党委组织部长、党校校长。
1940年3月，赵镈调任中共鲁南区党委书记兼鲁南军区政委。当时，鲁南根据地刚开辟不久，外受日伪包围，内有国民党军队和土匪袭扰破坏，斗争十分尖锐复杂。赵镈到鲁南后，与罗荣桓率领的八路军第一一五师密切配合，依靠党组织和人民群众，在一年多的时间里，整顿和发展了党的组织，先后建立了3个军分区，发展壮大了抗日武装；还按照“三三制”原则，建立了专区、县、区（乡）等各级抗日民主政权，使鲁南根据地得到巩固和迅速发展。期间，鲁南地区分别召开了工、农、青、妇各界代表会议，建立了各级群众组织，统一了党对鲁南地区群众运动的领导。赵镈坚持党的实事求是的原则，和一一五师政治委员罗荣桓一起，亲自到临沂、诸城各县检查审干、“肃托”工作，及时纠正了有的地方乱捕乱杀的现象，并为一些同志平反了冤案，这对于鲁南抗日棍据地的建设起到了重要的作用。
赵镈一直重视理论学习，在他的积极倡议下，鲁南区党委创办了区党委机关刊物《先进》，并由他亲自撰写了发刊词。当时，中共山东分局书记朱瑞同志还请他为分局党校师生作了题为《反对事务主义》的报告。他在报告中深入浅出地阐述了革命理论的重要性，分析了事务主义的危害，使党校师生受到了深刻教育。
1940年下半年，由于日伪的封锁、分割和频繁的扫荡，加之“皖南事变”后鲁南地区的国民党顽固派与地方势力相互勾结，不断侵占抗日根据地，使得鲁南地区的形势逐步恶化。1941年1月中旬，鲁南区党委在万村召开边联县村支部书记会议，赵镈在会议上亲自传达了“皖南事变”的经过以及鲁南地区的形势和任务。他指出，国民党反动派发动的第二次反共高潮已经波及鲁南地区，号召大家提高警惕，以应付可能发生的突然事变。当晚鲁南区党委转移到枣庄尚岩西北的小山沟。
1941年4月25日，国民党第五十一军六八三团团长张本枝，乘我后方空虚，纠合顽匪王洪九、李以锦等部，突然袭击并占领了边联县，制造了震惊鲁南的四二五事变。中共驻边联县的干部、战士迅速组织突围，转移到青山套。在这次事变中，驻边联县的干部、战士有70余人遇害，损失步枪200余支以及其他大宗物资。四二五事变后，在敌伪顽夹击下，鲁南根据地日益缩小，一度出现“南北十几里，东西一线牵”的严重局面。为了扭转这一不利局面，罗荣桓调拨了两个独立团，组成讨逆军，由赵镈任政委。在边联县、区、乡武装的配合下，讨逆军分两路向占领我根据地的国民党顽固派军队进行了英勇顽强的反攻。经过三天战斗，收复了全部失地。
1941年10月上旬，日军对临郯平原地区大举“扫荡”，鲁南区党委于10月20日转移到银厂村（现属兰陵县）休整。银厂村四面环山，当时有村民约190户，是山区中的大庄。10月25日，国民党六八三团得到银厂村奸细的情报，得知有共产党领导机关进驻银厂村，遂派密探前往侦探。密探化装进村后，发现村内有不少马匹和警卫人员以及架设的电话线，断定是高级领导机关，便迅速返回告知团长张本枝。顽固派团长张本枝与团政治部主任于大川当即召开紧急会议，部署袭击银厂村。他们一面通知地方顽匪荣子恒、王洪九等部配合行动，袭击边联县；一面全团倾巢出动，于26日夜包围了银厂村。
10月27日凌晨，鲁南区党委机关在银厂村突遭国民党第五十一军六八三团和地方顽匪5000余人的袭击，区党委警卫连英勇抗击，掩护机关人员突围。正当赵镈带着警卫员准备离开住处时，敌人已经冲进村子，并用机枪封锁了赵镈住处的大门，打死了站岗人员。在情况万分危急时，赵镈带领两名警卫人员和一名电报员从南门冲了出去，一起向东突围。赵镈带警卫员冲到村口时，忽然想起机要秘书因外出治病未归，装有机密文件的皮包尚留在村内，便立即返回原处，将机密文件全部销毁。就在这时候，敌人冲进房内，赵镈不幸被捕。
赵镈被捕后，当天与同时被捕的20余人一起被押至驻九女山的国民党六八三团团部。敌人一开始并不知道赵镈的真实身份，但由于叛徒出卖，赵镈的身份暴露了，他神色坦然地正告敌人：“我是赵镈，中国共产党党员。告诉你们，抗日光荣，卖国有罪！”敌人开始以高官厚禄劝降赵镈，遭他严词拒绝；然后用尽各种酷刑，企图让他供出鲁南区共产党组织。赵镈被押20多天，遭刑讯10多次，被折磨得死去活来，但他始终未吐露党的机密。赵镈被捕后，党组织曾多方设法营救，但由于鲁南的顽固派军队在军事上处于优势，因此营救行动均未奏效。敌人无论是利诱还是酷刑，在赵镈身上均一无所获，便准备对他下毒手。11月13日深夜，敌人派出一个连作为执法队，把遍体鳞伤、行动困难的赵镈押至九女山下的刑场。赵镈艰难而又从容不迫地走近已经挖好的土坑，对行刑的国民党士兵发表了义正词严的演说：“我从入党那天起，就做好了准备，为人类的解放和壮丽的共产主义事业，随时准备牺牲自己的生命。如今，大敌当前，日寇还占领着我们的国土，蹂躏着我们的同胞，我没有死在抗日的战场上，却死在反共卖国的中国人手里，这使我终身遗憾。请记住：中国人是杀不绝的，抗战一定要胜利，共产主义一定要实现！”最后高呼口号，英勇就义。
12月30日，中共鲁南区党委致信赵镈的妻子李岩，高度评价了赵镈在生死关头所表现出的一个共产党人“宁为玉碎，不为瓦全”的浩然正气和视死如归为党工作到最后一息的崇高风范。为纪念赵镈烈士，1942年10月，中共鲁南区党委决定将临郯费峄四县边联县改名为赵镈县。
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