1918年夏，杨昌济受聘到北京大学任教，杨开慧随父亲来到北京。因父亲长期患病，她没有进学校读书，在父亲的指导下坚持自学。在这期间，毛泽东为筹备赴法勤工俭学和驱逐湖南军阀张敬尧的活动，两次到北京，并由杨昌济介绍在北大图书馆工作了一段时间。毛泽东还像过去那样，常到杨昌济先生家去，纵谈国事，批评时政。杨开慧在五四运动的洪流中受到新思潮的影响，她阅读了《新青年》等进步报刊，精神面貌为之一新。在这时期，杨开慧由于和毛泽东接近较多，志同道合，感情日深，在父亲支持下，两人开始相爱了。后来，她回忆这段情形时说：“听到他（毛泽东）许多的事，看了他许多的文章和日记，我就爱了他，产生了与他同生死、共患难的情怀。”但是杨开慧在爱情上并不是轻率的，直到毛泽东有许多信“表示他的爱意”时，两人才建立了恋爱关系。
1920年1月，杨昌济不幸病逝于北京。杨开慧和全家挟柩回到长沙。同年秋，毛泽东等为了传播进步思想，在长沙成立了文化书社。杨开慧积极参加了文化书社组织的一些活动。同年冬，她参加了中国社会主义青年团，成为湖南的第一批团员之一。
当时，毛泽东为筹措革命经费而奔忙，杨开慧看在眼里，记在心中，怎么办？自己家里的经济因父亲的去世也日渐困难了啊！只有父亲逝世时，还剩下一笔亲友赠送的奠仪金，克勤克俭的老母亲对这笔费用是轻易不肯动用的。杨开慧决心同母亲商量，把这笔钱支援到革命的大用场上去，帮助毛泽东筹措革命活动经费。老母亲听到后，果然面有难色。自从杨昌济去世以后，操持全家生活的负担全落在她身上，这笔钱除了捐献一部分给杨公庙小学外，她总是在节骨眼上拿出来，一块掰成两块用，这下怎肯轻易答应女儿的要求呢？再说，老母亲还有一桩未了却的心愿，这就是开慧和润之的婚事，总得给她办点嫁妆才行啊！想到这里，她禁不住脱口而出：“霞，把这笔钱用散了，你结婚怎么办？”杨开慧笑了笑，恳切地开导母亲：“妈，个人结婚的事是小事。我们要像润之那样，无私忘我，舍小家为大家，以改造中国与世界为己任。结婚的事你老人家不用操心，我早已跟润之商量好了，一切简朴从事，打破那些旧的风俗传统，不置什么嫁妆，不备什么聘礼。”老母亲终于被杨开慧的话所感动，把四筒沉甸甸包好了的银元拿出来交给了女儿。
这年冬天，毛泽东和杨开慧便结婚了。寒假相约到板仓过春节，不做嫁妆，不坐花轿，不举行婚礼，用他们的话说，就是“不作俗人之举”。
1921年，毛泽东出席党的“一大”后，从上海回到湖南，建立了中共湘区委员会，并担任委员会书记。在这期间加入中国共产党的杨开慧是毛泽东的得力助手。他们住在长沙城东小吴门外清水塘，是个适于掩护开展党的地下活动的好地方。然而杨开慧并不因此而放松警惕。她把老母亲也迁居到这里，一同做好掩护工作。每当毛泽东召开党的会议，杨开慧就到屋外放流动哨。她还协助毛泽东剪辑报纸、抄写文稿，接待来访者。对毛泽东起草的重要文件，杨开慧更是珍藏得好好的，宁愿牺牲自己的生命，也决不让它落入敌人手里。她用一个妇女盛放耳环、戒指、香粉一类用品的首饰箱收藏文件，这就是人们所传诵的“枕头箱”。白天，她把箱子放在身边；夜晚，她把箱子枕在头下，一直到她被捕前，这个箱子始终和她形影不离。杨开慧为了让毛泽东聚精会神地从事革命工作，对他的饮食起居，也十分注意照料。夏天的夜晚，她为伏案写作的毛泽东挥扇驱蚊；寒冷的冬夜，她为通宵工作的毛泽东披上棉衣、送去夜餐、烧暖烘笼。
1922年10月，杨开慧生下了她的第一个儿子，取名毛岸英。
1923年4月，湖南军阀赵恒惕下令通缉毛泽东，毛泽东被迫离开长沙赴上海，后又到广州参加中国共产党第三次全国代表大会当选为中共中央委员。9月至12月，毛泽东在湖南从事党的工作，年底奉中央通知由长沙去上海转广州，准备参加国民党第一次全国代表大会。婚后的别离，平添了毛泽东的许多离愁别绪，他写下了那首著名的《贺新郎》的词：
挥手从兹去。更那堪凄然相向，苦情重诉。眼角眉梢都是似恨，热泪欲零还住。知误会前番书语。过眼滔滔云共雾，算人间知己吾和汝。人有病，天知否？
今朝霜重东门路，照横塘半天残月，凄清如许。汽笛一声肠已断，从此天涯孤旅。凭割断愁思恨缕。要似昆仑崩绝壁，又恰像台风扫寰宇。重比翼，和云翥。
1924年夏，杨开慧和母亲一起，带着毛岸英和刚刚出生不久的毛岸青来到上海。毛泽东当时在中共中央和国民党中央上海执行部工作，他亲自到码头等候，结束了梦牵魂绕的两地生活，得以“重比翼，和云翥”。在上海，杨开慧除了继续协助毛泽东工作外，还到工人夜校去教书。
1924年底，毛泽东因工作过于劳累患病，经中共中央同意，回韶山养病。杨开慧也第一次来到韶山，协助毛泽东办农民夜校，搞调查，并创建了中共韶山支部。
不久，赵恒惕再次通缉毛泽东。脱险后，全家先后到了广州，住在东山庙前西街38号。杨开慧继续担任联络工作，并协助毛泽东编辑《政治周报》。
1926年冬，湖南召开全省第一次工人代表大会和农民代表大会，电请毛泽东回湘指导工作，杨开慧也回到了湖南，帮助处理大会文件。
大会后，毛泽东考察了衡山等五县的农民运动，带着满满一网袋本子回到长沙望麓园。这时，杨开慧正怀孕在身，她不顾劳累，立即按照毛泽东的要求，把他带回的大量调查材料认真地进行了初步整理。不久，又随毛泽东到武汉主办中央农民运动讲习所，住在武昌都府堤41号。当时，她产期临近，身边又有两个孩子需要照料，身体很虚弱。但为了使毛泽东有充沛的精力运筹革命大事，她仍夜以继日地伏案工作，对农民运动调查材料认真地进行分类、选择、综合，然后用毛笔字工工整整地抄在10行纸上，毛泽东禁不住夸赞她说：“我这个秘书，抄写起来比打字机还快！”正是由于有杨开慧这位好“秘书”的协助，没有多久，毛泽东的《湖南农民运动考察报告》脱稿了。
1927年春，杨开慧在武昌的医院里生下第三个孩子毛岸龙。毛泽东抽空来到医院，一见面就表示未能早来看望的歉意，说：“这么几天了，我都没有早来看望你，真对不起。”杨开慧爽朗地笑着说：“不要紧的，你工作正忙。我生孩子，你在这里我要生；你不在这里，我也要生。你工作要紧，我这里有孙嫂照顾不是一样嘛！”听了杨开慧这一席诙谐而又深情的话语，毛泽东由衷地笑了。抱着刚出生的岸龙，疼爱地看着，并风趣地逗笑着：“冇哪个换掉我的毛伢子去吧！”逗得房间里的人都笑了起来。一个星期后，毛泽东把杨开慧和孩子接回家去。孙嫂想杨开慧正“坐月子”，身体很虚弱，一天特地给杨开慧配了几味补药，炖了点肉汤。这天毛泽东正好回家吃中饭，杨开慧不肯一个人吃。毛泽东便接过孙嫂端着的菜碗，送到开慧手里，并说：“孙嫂特意照顾你，我还有得这份福气呢！”
1927年大革命失败后，为了挽救危局，毛泽东根据党的“八七”会议的指示，到湖南准备发动秋收起义。杨开慧和毛泽东一起由武昌回到长沙，先住在北门外沈家大屋旁的北角门楼，后来遵照党和毛泽东的指示，留在长沙农村坚持地下斗争。毛泽东亲自送杨开慧带着孩子们回到板仓老家。不意这次分手竟成了两人的永诀。
秋收起义后，毛泽东把队伍拉到了井冈山。他用暗语给杨开慧写了一封信，说他出门后，开始生意不好，亏了本，现在生意好了，兴旺起来了。这封信经过不少周折，直到1928年初，才辗转到杨开慧手中。
杨开慧在板仓深深地思念着远方的毛泽东。她翻箱倒柜，找出一本地图，终于找到了井冈山所在的方向，也更增加了牵肠挂肚的思念。1928年10月，她写下了《偶感》词一首：
天阴起溯〔朔〕风，浓寒入肌骨。
念兹远行人，平波突起伏。
足疾已否痊？寒衣是否备？
孤眠〔谁〕爱护，是否亦凄苦？
书信不可通，欲问无〔人语〕。
恨无双飞翮，飞去见兹人。
兹人不得见，〔惘〕怅无己肘。
她真恨自己没有一对翅膀，不能飞去看看毛泽东啊！
1930年秋，围攻长沙的工农红军撤退后，国民党反动派对革命人民进行更加疯狂的反扑。在这种险恶情况下，地下党组织和革命群众都劝杨开慧暂时离开板仓，去江西找毛泽东，但都被她婉言谢绝了。她坚定地说：“越是困难时刻，越要遵循党的指示，坚定沉着，坚持斗争。敌人的疯狂是暂时的，革命一定会胜利。”10月的一天，杨开慧被追踪的密探发现，不幸被捕。
敌人用尽毒刑：打木棍、抽皮鞭、扎竹签、踩杠子，要她招出毛泽东在哪里。并叫嚣：“只要你在报上发表和毛泽东脱离夫妻关系的启事，就可以马上得到自由。”杨开慧轻蔑地冷笑道：“要打就打，要杀就杀，要我和毛泽东脱离夫妻关系，除非海枯石烂。”
敌人恼羞成怒，匪首何键亲自决定对杨开慧处以极刑。1930年11月4日，杨开慧在长沙城浏阳门外的识字岭被枪杀，时年29岁。
不久，毛泽东在中央革命根据地得到杨开慧牺牲的噩耗，悲痛地说：“开慧之死，百身莫赎。”全国解放后，毛泽东先后派岸英、岸青回板仓扫墓。
1950年，毛泽东接见杨开慧的堂妹时，满怀深情地赞扬杨开慧。他说：“你霞姐是有小孩子在身边英勇牺牲的，很难得。”又说：“你霞姐，那时候是积极主张武装斗争的。”
1957年，毛泽东复柳直荀烈士的夫人李淑一的信中，写了著名的诗词《蝶恋花·答李淑一》，其中第一句就是“我失骄杨君失柳”。章士钊先生曾问毛泽东：词中“骄杨”二字怎样理解？毛泽东回答说：“女子本命而丧其元（头），焉得不骄？！”毛泽东在复李淑一信中还说：“暑假或寒假你如有可能，请到板仓代我看一看开慧的墓。”1962年，杨开慧的母亲去世，毛泽东在悼念信中称杨开慧为“亲爱的夫人”，并嘱将她们母女俩同穴。
（柳 边等）
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