更始二年（26），南郑延岑举事，围攻南郑，更始所封汉中王刘嘉败走。延岑又进攻武都，为更始所封柱功侯李宝所破，延岑败走天水。
建武元年（25），公孙述在成都自立为天子，完全据有益州之地。陇南南部文县等地归公孙述所辖。公孙述遣大将侯丹攻取南郑，刘嘉招募逃散士卒数万人，以李宝为相，自武都南击侯丹，不利。回军河池、下辨。又反击延岑，追延岑于陈仓而破之。
建武二年，天水隗嚣自称西州上将军，割据陇右。攻取了陇西、武都、金城、武威、张掖、酒泉、敦煌等地，拥有氐羌之众。武都为隗嚣所有。隗嚣初以“光复汉室”为幌子招揽人才。待羽翼丰满后“保据图存，意欲称王”。他派遣绥德将军马援赴成都访察公孙述虚实。马援归来后劝他说：“子阳（即公孙述）乃井底蛙耳，而妄自尊大，不如专意东方。”隗嚣派马援赴洛阳拜见刘秀，归来后劝隗嚣说：“前到朝廷，引见数十，每接燕语，自夕至旦，才明勇略，非人敌也，且开心见诚，无所隐伏，阔达多大节，略与高帝同，经学博览，政事文辨，前世无比。”隗嚣遂以长子恂为人质，归附洛阳，以观其变。然其图霸称王的野心未变。
建武六年（30）三月，公孙述兵掠南郑时，光武帝刘秀下诏隗嚣从天水出兵伐蜀，隗嚣借口“白水险阻，栈道败绝，述性严酷，上下为患”而不肯出兵。
建武六年四月，刘秀到达天水，举兵伐蜀。一面派耿弇、盖延等七将从陇道伐蜀，一面派来歙奉玺书往谕隗嚣，令他出兵夹击公孙述。隗嚣派大将王元出据陇坻伐木塞道，阻遏汉军，败刘秀诸将。刘秀遣前将军李通，与公孙述战于西城（今礼县境），攻而破之。公孙述遣将据武都，控河池，守下辨，以阻汉军南下。
建武六年（30）十二月，刘秀兵分三路西征隗嚣，到达漆地（今陕西新平县西）、枸邑（今陕西枸邑县东）、汧城（今陕西陇县南）。分兵合击，大败王元、行巡，进逼天水。
建武七年（31）三月，隗嚣背汉事蜀，称臣公孙述，被立为朔宁王，与公孙述联合起来，仗着陇南蜀门之险，互为援势，以阻止汉室统一。
建武八年（32）春，刘秀亲征隗嚣，采用军事进攻与瓦解部下相结合的战术，以扫平西进伐蜀障碍。派来歙率兵2千，伐山开路，攻取隗嚣盘踞的略阳城（今秦安陇城镇），又说服隗嚣部下王遵、牛邯等将，隗嚣大将13人，属县16，众10万余皆降。隗嚣携妻退逃至大将军杨广据守的西城（今礼县境）。隗嚣借助西城地势险要，与公孙述联合负隅以抗。刘秀遣大司马吴汉、南征大将军岑彭围西城。岑彭堵雍谷水灌西城，城淹没丈余。杨广战死。隗嚣大将王元、行巡、周宗搬蜀兵救隗嚣回冀城（今甘谷县境）。
建武九年（33）正月，隗嚣贫困交加，“病且饿，餐粮粗”，忧愤而死。王元、周宗等拥立隗嚣少子隗纯为王，并与公孙述将赵匡、田弇等“总兵据冀”，企图苟延残喘，死灰复燃。建武十年（34）十一月，冯异、来歙等乘胜攻破洛门（今武山县洛门镇）。隗纯率部投降。陇右初平。
十一年，中郎将来歙与盖延、马成进攻公孙述将王元、环安于河池、下辨，陷之，乘胜遂进。公孙述大惧，遣刺客刺杀来歙，来歙身中其刃。来歙急忙召来盖延，盖延见了来歙，伏地悲泣，不能仰视。来歙叱盖延曰：“虎口拔牙有何惧！今日我身中刺客之刀，不能继续报国，唤你来要以军事相托与你，你却像儿女子弟之情，只是哭泣。我刀在身上，恨不能率兵斩公孙述贼！”盖延收泣强起，受其军械。来歙自书凑表，表其心志，荐贤托事，耿耿于怀，曰：“臣，夜入定后为何人所贼伤，中臣要害。臣不敢自惜，诚恨奉职不称，以为朝廷羞。夫理国以得贤为本。太中大夫段襄，骨鲠可任，愿陛下裁察。又臣兄弟不肖，终恐被罪，陛下哀怜，数赐教督。”投笔抽刃而绝。来歙在临终时仍不忘报效国家，讨伐叛贼，其临危不惧，视死如归的浩然正气，令人敬佩。光武帝得讯大惊泣涕，赐策曰：“中郎将来歙，攻战连年，平定羌陇，忧国忘家，忠孝彰着。遭命遇害，呜呼哀哉。”谥曰节侯，遣中书谒者护理丧事。
王元见大势已去，遂降。马成平定武都，陇蜀归汉。光武帝下诏：陇蜀民被掠为奴婢自讼者及狱官来报者，一律免为庶民。
陇蜀虽平，但隗嚣、公孙述余寇及旧将仍时有反叛。武都羌豪亦乘机骚乱。
十二年，孔奋为武都郡丞。陇西余寇隗茂等夜攻府舍，杀武都太守，执孔奋妻子，欲为人质。孔奋年已五十，唯其一子，毫不顾及，穷力攻击隗茂，吏民感其“大义”，莫不倍加抗贼。武都氐豪齐钟留与孔奋共为表里，亦齐心攻隗茂。隗茂急了，推孔奋妻子于军前，逼其退军，而孔奋攻击愈烈，孔奋妻子遂被害。隗茂亦被擒。光武帝下诏褒孔奋之美德，拜孔奋为武都太守。
孔奋，右扶风茂陵人。先为姑臧（今武威）令。《后汉书·孔奋传》载：“时天下扰乱，唯河西独安。而姑臧称为富邑”。孔奋任职四年，家仍清贫。“时天下未定，士多不修”节操。而孔奋力行清洁，为众人所笑，以为身处脂膏，不图自润，徒苦辛耳。武都太守任内，为政明断，甄善疾非，见有美德，爱之如亲，其无行者，忿之若仇，郡中称为清平。武都清平之治，当从孔奋始。
十八年（42），蜀郡守将史歆反于成都。光武帝遣大司马吴汉率万余人讨之。吴汉入武都，乃发广汉、巴、蜀三郡兵围成都，城破，诛歆而还。是时，武都参狼羌与塞外诸种骚乱，杀长吏。陇西太守马援率4000人至氐道击之。羌在山上，援军居其地，夺取水草，不与战，羌遂穷困，豪帅数10万户出塞离去，诸种万余人悉降。
东汉初年，大约于刘秀建武十一年至十八年间（35—42），光武帝移武都郡于下辨，隶凉州（今张家川），辖七城：下辨、武都道（治西和洛峪）、上禄、故道、河池、沮、羌道（西汉属陇西郡）。下辨即今成县广化，郡道同治。
下辨，西有羌道、武都道，北有上禄，东有河池、故道，南有沮、平乐。刘秀移武郡治于下辨，是取其方位之利，以便管理四方之郡县。又因下辨地势平野，土肥地沃，是发展农耕的理想之地。
下辨道为氐羌聚居中心，武都郡移治下辨后并不太平。建武中元元年（56），武都参狼羌攻武都郡，败郡兵。陇西太守刘盱遣从事辛都、监军掾李苞率五千人来救，与武都郡兵共讨叛羌，破而斩之。
从此，武都郡与羌人的矛盾成为陇南社会的主要矛盾。征战不至。
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