此时的洋务重臣非张之洞莫属，因此他一直处在政治漩涡之中。李鸿章因甲午大败、代表清王朝签订“马关条约”而名声扫地，被投闲京师，张之洞则取代李鸿章成为影响最大的封疆大吏，成为具有开明色彩的洋务派领袖，一举一动，皆引人注目。
1895年5月，康有为在北京发动公车上书，呼吁变法，但上书不达，决定先组会结社推行维新。北京、上海，是他活动的重点。1895年11月，北京成立了第一个维新团体强学会，并创办机关刊物《中外纪闻》。强学会成立，得到了一些中央重臣和地方封疆大吏的支持，以洋务著称的张之洞这时身在南京，捐银5000两，并要儿子张权和亲信杨锐入会。谭嗣同在给人的信中说，强学会官方最主要的支持者是朝廷内的翁同龢与朝廷外的张之洞，甚至认为现在能够顾全大局、通权达变、讲求实际的重臣，只有张之洞一人。梁启超也称张为“今世之大贤也”。
在筹备北京强学会之时，康有为在1895年10月中旬曾到南京游说张之洞，成立上海强学会。康在南京二十多天，每天与张共进早餐，每隔一天就长谈一次，每次都从午后谈至深夜。对上海成立强学会的主张，张之洞大表支持，并答应捐银1500两作为经费。他甚至向康有为表示，中国如有维新党，自己愿当领头人；如果有维新领袖，自己愿意跟随。此会的成立宣言“上海强学会序”虽由康有为撰写，但却由张之洞署名在报刊公开发表。因此，时人多以为张为上海强学会会长。1896年1月上海强学会正式成立，不少入会者都与张关系密切，其中梁鼎芬、汪康年等数人不是他的幕僚就是他的属下，会务即由汪康年主持。同时，上海强学会还创办了《强学报》作为机关刊物。但是，张之洞虽然极力支持上海强学会，却婉拒了康有为将他列名之请：“群才荟集，不烦我，请除名，捐费必寄。”大力襄赞、甚至要幕僚主持会务，自己却坚决不入会而在幕后指挥，实足表明他的谨慎老道，为自己留有余地。
果然，在朝内保守派的强大压力下，清廷不久就下令封闭北京强学会，查禁《中外纪闻》。张之洞闻讯立即解散了上海强学会，要他的幕僚致电上海各报，宣布上海强学会停办，《强学报》停刊。虽然如此，“洋务”与“维新”此时仍是共同点远大于分歧，而且维新派也理解张的无奈，所以双方继续合作，并将遗留资金转到新创刊的《时务报》，这笔资金为《时务报》所筹款项中最大一笔。
1896年8月创刊的《时务报》发起人是汪康年、黄遵宪和梁启超三人，三人中汪是张之洞的幕僚，黄也曾是张之洞的属下，张又是最主要的“出资人”，所以虽然梁为主笔，但汪任经理，掌管报馆财政、人事大权。梁启超才华横溢，博古通今，以“常带感情”的笔锋宣传新思想，别有魔力，往往使人“急读之下，狂舞万状”，古国为之震撼。后来梁启超回忆说：“甲午挫后，《时务报》起，一时风靡海内，数月之间销行至万余份，为中国有报以来所未有，举国趋之，如饮狂泉。”张之洞对《时务报》也是大力支持，下令湖北全省官销，颁发《咨行全省官销时务报札》赞扬说：“本部堂披阅之下，具见该报识见正大，议论切要，足以增长见闻，激发志气。凡所采录，皆系有关宏纲，无取琐闻；所录外洋各报，皆系就本文译出，不比坊间各报讹传臆造；且系中国绅宦主持，不假外人，实为中国创始第一种有益之报。”规定将《时务报》按期寄送湖北全省文武大小各衙门、各局、各书院、各学堂，报费当然由官府支付。
《时务报》成为宣传维新思想的主要阵地，梁启超成为舆论界的骄子，张之洞亲自写信邀请梁启超到湖北来。他在信中谦卑地写道：“甚盼卓老中秋前后来鄂一游，有要事奉商”，并捐银500两。梁启超字卓如，此时才24岁，地位不高，而张已经60岁，且是堂堂湖广总督，竟纡尊降贵恭称梁为“卓老”，急欲与梁结识的迫切之情跃然而出。1897年初，梁启超从广东省亲归来途经武昌，拜见张之洞那天恰逢张的侄儿结婚，宾客盈门，但张接到通报后当即撇下众多客人，专门殷勤招待梁启超。晚上还正式设宴为梁洗尘接风，提出请梁出任两湖书院院长，或留其幕府任职，许以两千金相待，均为梁婉拒，但他与梁仍畅谈天下大事，直到二更时分才依依话别。张的如此热情，使梁大有受宠若惊之感，对张也不悋赞美之辞。
可惜，洋务派与维新派的结盟并不巩固，接踵而来的不是进一步加强团结、联手制衡力量强大的守旧派，反而是双方各持己见，公开分裂。维新派主张政治体制改革，主张“兴民权”，梁启超的许多文章大力倡言民权、同时激烈抨击官场的腐败无能，甚至汪康年也发表了《论中国参用民权之利益》等文章，这些都使张之洞大为不满。梁启超在第40期的《知耻学会序》中痛斥官场现状：“官惟无耻，故不学军旅而敢于掌兵，不谙会计而敢于理财，不习法律而敢于司李。瞽聋跛疾，老而不死；年逾耋颐，犹恋栈豆……”，张之洞读后大惊失色，立即致电湖南巡抚陈宝箴等，禁止该期在湖南发行，怒责此文“太悖谬，阅者人人惊骇，恐招大祸”。张还要他人致信汪康年，劝说道：“民权文字亦不佳，千万不可动笔，实做经理二字。”汪自然奉命唯谨，生怕报纸惹事，而梁启超执意宣传变法维新，双方矛盾不断，日益尖锐。最后，梁启超于1897年11月被排挤出《时务报》，到湖南时务学堂任教习，梁、汪互相公开激烈指责、抨击对方。后来，梁启超还愤愤回忆说张之洞“以报中多言民权，干涉甚烈”，自己与张的关系“殆如雇用者与资本家之关系”。媒体的“出资人”与具体办报的“新闻人”间之复杂关系，非外人能够厘清。但不管怎样，当时即有人说：“新党之议论盛行，始于时务报；新党之人心解体，亦始于时务报。”洋务派与维新派的公开分裂，明显对变革不利。
在维新运动中，属张之洞管辖的湖南是最富朝气的省份，因为湖南巡抚陈宝箴、学政江标等省级领导坚决支持维新运动，为其他各省所罕见。陈宝箴曾任湖北布政使，与张关系密切。湖南新政开始是大办新式企业、改旧书院为新式学馆、提倡“时务”，同时还创办旬刊《湘学报》，以开启民智。这些并不悖离“洋务”的框架，所以得到张之洞的支持，他还通过官方力量，使该报能在湖北全境发行。1898年2月，谭嗣同、唐才常在陈宝箴支持下在长沙成立南学会，经常举办公开演讲宣传维新，不久，他们又创办了日报《湘报》，使湖南的维新声势迅速大震。湖南维新运动的急剧发展引起了张之洞的警觉和不满，对《湘学报》从支持到屡有批评，表示官方不再订阅，对观点更加鲜明的《湘报》，反对更加强烈。3月末《湘报》第20期发表了易鼐的《中国宜以弱为强说》，宣扬民权、议会等学说，张之洞读后大为震惊，忙致电陈宝箴，要求制止这类言论。他怒斥道：“《湘学报》中可议处已时有之。至近日新出《湘报》，其偏尤甚。近见刊有易议论一篇，直是十分悖谬，见者人人骇怒。”“此等文字，远近煸播，必致匪人邪士，倡为乱阶；且海内哗然，有识之士必将起而指摘弹击。亟宜谕导阻止，设法更正。”在张的严令下，陈宝箴将有关《湘报》收回，并不再发表谭嗣同、唐才常等人的文章，相反，从第37期起开始连载张之洞的《劝学篇》。这些，必然使湖南维新人士对张极为不满，谭嗣同就对张的心腹汪康年抱怨说他的做法使“湘人士颇为忿怒”“达官之压力，真可恶也”。双方矛盾更加尖锐。
1898年4月，变法维新已呼之欲出，新旧矛盾斗争更加激烈。这时，张之洞发表了影响极大的《劝学篇》。他自己说写此书的目的是想“会通中西，权衡新旧”。此书详细论述了“中体西用”的洋务理论，对顽固派和维新派都有批评，但此时维新派风头正健，此书的主要所指则是“暗攻康、梁”，反对变革政治制度、反对民权理论。
这样，从实践到理论，张之洞都明确与维新派画清界线、保持距离。
《劝学篇》发表后，光绪皇帝因其“权衡新旧”、反对守旧而谕令将其颁行全国，称赞此书“持论平正通达，于学术、人心大有裨益”。守旧派则因其批驳康、梁而视为守旧、维护名教之论，并将其大量摘录于攻击康、梁的《翼教丛编》中。由于维新派大都是地位不高的读书人，并无政治威望，无论怎样，张之洞仍是重臣中少有的以“新”著称者，所以光绪皇帝颇想让他来京主持维新大业。保守派知道皇上要维新，所以希望由张来主导维新而不是康、梁主导。因此，保守派重要代表人物徐桐在1898年4月保奏调张入京，经慈禧同意，光绪帝立即电召其入京。得此谕电，张之洞正在病中，但立即复奏说：“谨当迅速料理，拟于二、三日内起程，无论病愈与否，亦必力疾起程，不敢稽延。”他于5月初乘船东下，准备经上海北上。但事有不巧，当他5月15日到达上海后，却接到要他回鄂处理沙市教案的谕旨。原来湖北沙市突发民众反教运动，民众还烧毁日本领事所，一场中外纠纷和大规模民变一触即发。清廷意识到“长江一带呼吸相连，上游情形最为吃紧”，自然不敢掉以轻心，忙要督鄂多年、威望甚重的张之洞打道回府平息此事。5月27日，张之洞返回武昌。
历史总是充满偶然因素，此时距“百日维新”已不到一月，如果沙市教案晚发一月，由重臣张之洞赴京主持“变法”大局，以后的历史，或将改写。
虽然回到湖北，但此时朝内的维新之事已紧锣密鼓，如此政治大变动，张之洞自然密切关注，暗中活动。百日维新开始，光绪任命的谭嗣同、林旭、刘光第、杨锐参与新政的这“军机四卿”中，刘光第、杨锐均与张关系密切。刘、杨均为张之洞托陈宝箴出面向光绪举荐。尤其是杨锐，为张的“第一亲厚之弟子”，且长期为其幕僚。张的儿子也在北京，但凡有重要事情，张都托杨办而不托其子。朝中事情无论巨细，杨锐自然也向张详细禀报，实际是张的坐探。当维新高潮康有为得势时，他曾密电杨锐，自己与康素来不和，要杨警惕康，“意甚险恶，凡敝处议论举动，务望秘之，不可告康”。9月中旬，慈禧坚决反对光绪皇帝变法的态度已明、光绪地位已岌岌可危，光绪正是通过赐密诏给杨锐向维新派透露这一消息的：“将旧法尽变，而尽黜此辈昏庸之人，则朕之权力实有未足。果使如此，则朕位且不能保。”
在这稍有不慎就会家破人亡的关键时刻，张之洞的儿子、侄子、侄女婿、门生黄绍箕、心腹幕僚钱恂及湖北按察使瞿廷韶全被他派往北京，触角伸向各方，四处打探消息，与各种人物联络。深知宦海风波险恶的张之洞明白，如此关键时候，任何信息都不能遗漏，稍有疏忽，就有可能酿成大祸。就在慈禧发动政变前夕，张之洞得知有人向朝廷奏请要他进京“入枢”主政的消息，急忙电告钱恂：“如拟召不才入京，务望力阻之，才具不胜，性情不宜，精神不支，万万不可。”他知道，此时进京将直接卷入慈禧与光绪的尖锐冲突中，无疑往火坑里跳。此时的“万万不可”与几个月前“无论病愈与否，亦必力疾起程”适成鲜明对照。在某种程度上，政治就是把握时机的艺术。政变发生后，他指示属下与荣禄、袁世凯等慈禧宠臣加紧联络。政变刚刚发生的第二天，清廷尚未点名抓捕梁启超时，张之洞就致电有关者说“梁乃康死党，为害尤烈”。他一方面表明自己忠于慈禧的态度，但一方面又急电有关人士，想营救心腹杨锐。他辩护说，杨“端正谨饬，素恶康学，确非康党，平日议论，痛诋康谬者不一而足，弟所深知”，“此次被捕，实系无辜受累”。为杨辩，其实也是为自己辩。但在营救杨的同时，张又致电慈禧太后要求严惩维新党人、严惩包括杨锐在内的“六君子”，以此洗脱自己。对杨锐的死，张之洞内心其实异常悲痛，所以1902年当他再署两江总督来到南京时，又到曾与杨把酒畅谈古今诗文、经史百家的地方，捐资修楼，名为“豁蒙楼”。世人都以为“豁蒙楼”命名出于杜诗，而不知其实是感慨旧事，为杨锐而建。只有少数人才知道，杨锐曾在张面前将杜甫长诗《八哀》背诵无遗，并反复吟诵其中“赠秘书监江夏李公邕”的最后四句：“君臣尚论兵，将帅接燕蓟。朗咏《六公篇》，忧来豁蒙蔽。”张之洞当即大为感动，印象深刻，故修此楼怀念故人。
虽然与荣禄拉上关系，荣还主动告他要给慈禧的“训政大典”发“贺折”，但他毕竟又有开明、求新的名声，特别是曾与康、梁关系密切，杨锐、刘光第、陈宝箴等均是他的属下，所以他又成为保守派攻击的目标。几个月前曾保奏过他的徐桐现在又上书慈禧，指责他变节、成为康梁的同路人，要求严惩。
洋务派与维新派的分裂是戊戌维新失败的重要原因之一。没有洋务派的支持，维新派其实只是几个毫无权势的书生，很难大有作为；没有维新派打前锋，洋务派便暴露在最前列，成为守旧攻击的对象。
在保守派的强大压力下，张之洞想方设法将曾与维新派密切交往的痕迹尽可能抹去，有些做法甚为可笑。维新运动初起时，张在南京代理两江总督时与康、梁交好，一次游镇江焦山时突然对时局大发感慨，遂在松寥阁题写长诗，其中有赞扬维新派人士的字句。天下名臣题诗，寺僧自然将其精装悬壁。戊戌政变发生，张忙派梁鼎芬乘小兵船星夜赶往焦山，问寺僧张督的题诗是否还在。寺僧拿出卷轴说：不敢损毁。梁鼎芬忙说：张总督想再题跋于后，题好后再还给你。于是将卷轴取回，撕碎后烧毁。
为了洗刷自己以求自保，张之洞开始不遗余力攻击、迫害康有为、梁启超等维新人士。康有为、梁启超、王照等人逃亡日本，在日本继续反对慈禧的维新活动。张之洞以“通洋务”、能与洋人打交道自命，所以不断通过日本驻上海领事、驻武汉领事、驻华公使要求日本政府将维新人士驱逐出境。日本政府认为张未来在中国政坛将举足轻重，而且张许诺如果自己渡过目前政治危机，日后将扩大与日本合作。在张之洞三番五次的要求下，日本政府最后同意他的要求，向康有为和王照施压，使二人先后离开日本。后来康有为从加拿大乘船返港，途经日本横滨，日本政府仍拒绝其上岸要求。为了在境外将康有为“搞臭”，张之洞竟将其心腹幕僚梁鼎芬充满编造、诬蔑之辞的《康有为事实》送给日本政府，要求在日本刊布发行。在他的软硬兼施下，日本政府同意报纸刊登此文。
在这次惊心动魄的新旧较量、搏斗中，“新”为“旧”败，维新事业受到严重挫顿。这是国家、民族、社会的不幸，但也更是统治者本身的不幸——大清王朝丧失了变法图存的重要机会，终于导致最后的全面崩溃。
进一步说，一个庞大帝国的体制改革，本应由最高权力的实际掌握者来推行。然而此时却由一小群权力不大、缺乏实际政治经验的读书人主导，而最高权力的实际掌握者不仅不支持还表示反对，这种改革本来就胜算太小。戊戌维新本来是大清帝国痛定思痛后体制改革、自我完善，寻求“新生”的一次难得的机会，然而它却自我放弃了这次机会。从这个意义来说，甲午战争如此昂贵的“学费”换来的却是如此“后果”。等待清王朝的，不能不是更加严重的“后果”。
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