朱由检并没有先动罪大恶极的魏忠贤，因为当时的朝廷中，都是魏忠贤的人，操之过急只能逼魏忠贤孤注一掷、狗急跳墙。因此朱由检先把全部精力投入到治理国政中去，魏忠贤的事，也只能先放一放。
面对逐渐恶化的形势，朱由检登基后，夜以继日地工作，企图使明帝国起死回生。他先罢除了为皇室服务的织造、烧造、采办等一切不急之役，与民休息。停止了皇宫的一切土木营造，削减自己和后妃们的吃用开支。撤回了天下镇守太监，严禁宦官干政。严禁官僚结交太监。向边镇发去银两，安定军心，戒谕官僚结党，建立完备的监察制度。明令提高政府的工作效率。下诏免除了许多受灾地方的赋税。
在皇位初步巩固后，朱由检开始集中精力对付客魏集团。客氏和魏忠贤也在处于观望中，为了试探这个新君，魏忠贤提出辞去东厂职务，朱由检没有批准。而客氏提出出宫，朱由检则马上同意。魏忠贤的主要爪牙王体乾、李永贞照样得到朱由检的信任，这就暂时稳住了魏忠贤及其党羽。
那些不满但又不敢得罪魏忠贤的大臣们看出了端倪，于是一个个跳出来，上疏弹劾魏党。朱由检见有大臣支持，便展开了对付魏党的行动。朱由检先是解决了几个魏党首要分子，切断了魏忠贤的左右臂膀，然后下诏公布魏忠贤的罪行，宣布本应将魏忠贤斩首以谢天下，但念先帝还未出殡，所以暂时安置于凤阳，将客魏家产籍没，冒封的爵位革除，子孙人等俱充军到边疆。魏忠贤在途中上吊自杀于旅舍。客氏被打死。随后，客魏两家子孙人等皆被斩首。
之后，朱由检又一鼓作气，下令逮捕了魏忠贤的主要爪牙“五虎”和“五彪”，交法司议罪，并亲自选拔了4批共132个给事中、御史。这些新进言官以清除魏党为己任，言路渐趋清明，朱由检因此了解到更多的真实情况。对被魏忠贤害死、削夺的官员，该平反的平反，该起用的起用。
在对满族政权的“辽事”方面，朱由检不顾东林党人的反对，毅然起用曾对魏忠贤有过颂美活动的袁崇焕，任命他为兵部尚书兼右副都御史督师蓟辽兼督登莱天津军务，实际上将整个对金防务交给了他。朱由检起初非常信任这个以骁勇善战著称的袁崇焕，袁崇焕也真给他争气，打了很多漂亮仗。
公元1629年10月，皇太极率领几十万后金军，从龙井关、大安口绕到河北，直扑明朝京城北京。袁崇焕得到情报，立即带着明军赶到北京，和后金军队展开激战。后金军突然进攻北京，引起了全城震动。此时，一些魏忠贤的余党散布谣言，说这次后金兵绕道进京，完全是袁崇焕引进来的。率领后金军队南下的皇太极见这个战场上的老冤家又来作对，于是利用在北京城下俘获的两个太监，在营中广泛散布与袁督师有约在先，袁督师让路让我们来打北京的消息，并故意让这两个太监听到，然后放了他们。太监回到宫内便把这个消息报告了朱由检。朱由检听后，深信不疑，于是逮捕了袁祟焕，并命孙承宗接替袁崇焕的职务。两个月后，后金军队终于退去，朱由检于是下令将袁崇焕凌迟处死，从而自毁了长城。
这时，明末农民起义军也呈燎原之势，陕西义军王嘉胤、张献忠、李自成、罗汝才等部逐渐发展壮大，战败而降，降后又反，弄得前往镇压的明军心力交瘁，无力将农民起义镇压下去。农民起义从局部问题变成了明廷的心腹之患。
明末的农民起义军有个很显著的特点，打得赢就打，打不赢就跑，再不行就诈降，这么一来二去，农民起义非但没被镇压下去，反而发展得更加壮大。
本来明军在首辅杨嗣昌的调动下，崇祯十一年在剿灭农民军方面取得了很大进展。在江淮地区，总督熊文灿招降了张献忠，小股农民军投诚者颇多。西北方面，总督洪承畴、陕西巡抚孙传庭穷追猛打李自成，将李自成部荡平，李自成捡了一条性命逃进了深山。
公元1643年春，李自成在襄阳建立了他的政权，张献忠在武昌建立了大西政权，两路兵马自南而北，介面路进攻明军。张献忠在南面挺进四川，李自成则回师西安，在潼关之战将连同主将孙传庭在内的明朝最后一支生力军歼灭，乘胜夺取西安，建立大顺国，据有了明王朝的半壁江山。
公元1644年农历正月初一，李自成誓师伐明，亲率40万大军渡河东征，直扑北京。面对天下的四分五裂，李自成的猛烈进攻，朱由检已经无能为力了。
农历正月初十，李自成逼近京师的消息传到了京城。朱由检手拿奏疏、浑身颤抖，痛哭流涕地说：“朕非亡国之君，事事皆亡国之象。祖宗的天下一旦失去，朕有何面目去见祖宗。朕宁愿亲自率兵前往决战，身死沙场无恨，只是死不瞑目！”听到朱由检要亲自出马，陈演等大学士一个个报名请替，身为地方巨富的李建泰尤其迫切，他表示愿出私财饷军，在山西建立武装，抵挡李自成的进攻。朱由检大喜，当即决定李建泰以督师辅臣身份“代朕亲征”。谁知李建泰刚出北京城，就处处受阻，沿途州县根本不供给吃用。待闻知李自成的大顺军已过黄河时，李建泰慌忙撤退，不久就在保定投降了大顺军。
随着京师日益危急，朱由检拼尽气力支撑局面。公元1644年农历2月，明朝国库已告枯竭，朱由检只得下令勋戚、在京的百官捐助。朱由检派太监去找皇后的父亲周奎，让他拿12万，为百官做个榜样。周奎不答应，只拿1万，太监含泪而去。朱由检再次派人让他拿2万。周奎暗中向女儿求救，周皇后给了他5000两，他扣下2000两，只上交了3000两，可后来大顺军从他家抄出现银50多万两。文武百官捐助的只不过几十两、几百两而已。朱由检看收不上来，便实行摊派，按衙门收，后来又按籍贯收，就连太监也奉命捐助，可这些平时有钱的主到这时都大大哭穷。折腾了一个月，朱由检共得银20余万两。而大顺军进城后，从文武百官、太监贵族手里搜到两千余万两金银。农历3月15日，大顺军进攻居庸关，守关将士投降。农历3月16日昌平失陷，当天便有部队到达北京城下。3月18日晚上，农民军大举攻城，守城太监曹化淳打开城门迎降，李自成占领了外城。
大势已去，朱由检只得开始处理后事。他将太子和永、定二王让太监分别送到周、田二位皇亲家中，并下令所有皇后嫔妃统统自裁。随后拿着剑发疯似地四处巡游，砍死了几个嫔妃，然后来到他最喜爱的次女，16岁的长平公主所住的寿宁宫。这时，长平公主已准备自缢，看到父亲进来，不由长平公主大叫一声“父皇”，就朝朱由检扑过来。朱由检声嘶力竭地大喊一声：“你为什么要生在皇家！”一剑砍去，长平公主顿时倒在血泊中。杀了长平公主，由检又去昭仁殿杀了三女昭仁公主。之后，朱由检便由太监王承恩架着登上煤山，在那里吊死，王承恩也吊死在他的对面。历经16帝276年的大明王朝终结。
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