不久鲍宣做了郎官，大司马王商听说鲍宣品行高尚，推荐他为议郎，大司空何武又举荐他为谏大夫。鲍宣不屑巴结奉承，所以上疏直谏。哀帝置之不理，鲍宣也无可奈何。忽然息夫躬上疏说近年灾异连连显现，恐怕会有大的祸事降临，应派遣大将军巡边，斩杀一个郡守，树立威望，以应天变。哀帝召问丞相王嘉，王嘉当然上奏阻止，可哀帝只听信息夫躬，不听从王嘉。
建平四年冬，哀帝决定改元，次年元日改称元寿元年，下诏升任傅晏为大司马卫将军、丁明为大司马骠骑将军。两位大将军同日被选拔出来，是因为哀帝想派出其中一人出巡边疆，依从息夫躬的话。哪知当天下午发生日食，哀帝不得不诏令群臣直言。丞相王嘉上疏弹劾董贤，哀帝心中不快。丹阳人杜邺称日食是阳被阴掩盖的灾象，现在众多外戚手握重权，又设置两个大司马，任命时遇到日食，不可不防灾难！哀帝厚待丁、傅二家，不过是因为他们是皇戚。若论到真心宠爱，丁、傅二家当然比不上董贤，所以董贤被弹劾，他全不理睬，丁、傅两家倒使他有些起疑。
没过多久，太皇太后傅氏生起病来，不到十天，就呜呼哀哉了。傅氏死后，哀帝不禁想起孔光，特派公车召他前来。孔光入朝后，哀帝就询问他日食的原因，孔光的意思也是说阴盛阳衰。哀帝这才相信，封孔光为光禄大夫。董贤也乘机进言，将日食归咎于傅氏。于是哀帝下诏，收回傅晏的官印，将他罢官。丞相王嘉、御史贾延又上疏诉说息夫躬、孙宠的罪恶，息夫躬、孙宠已失去援助，无人保救，自然被免去官职。息夫躬带着老母妻儿仓皇上路，到了宜陵，却没有宅第，只好寄居在邱亭。当地匪徒见他行装累累，暗暗垂涎，夜间常去查探，吓得息夫躬胆战心惊。
幸好有河内掾吏贾惠路过这里，他与息夫躬是同乡，进亭问候。见息夫躬神色慌张，问明原因，便让他折取东南桑枝，在上面画上北斗七星。每夜披散头发，面向北拿着桑枝念咒语，说这样可以驱除盗贼。息夫躬信以为真，谢别贾惠，就按他的话夜夜诅咒，好似疯人一般。有人上疏告发，指责他诅咒朝廷。哀帝派人捉捕息夫躬，将他关入洛阳狱中。问官提审息夫躬，只见他仰天大叫，叫声未断，已经倒在地上。吏役赶忙去察看，他的耳、鼻、口中都已出血，咽喉已断，不能救活了。问官见息夫躬扼喉自尽，更认为他诅咒属实，不敢替他辩白，因此又审问息夫躬的母亲，老人白发苍苍，被问官威吓，身子抖个不停。问官逼她招供，只说是母子同谋，大逆不道，判处她死刑。息夫躬的妻子被发配到合浦。哀帝驾崩后，孙宠及右师谭也被有关部门弹劾，追查东平冤狱，夺去了他们的爵位，二人死在合浦郡中。
谏大夫鲍宣请求哀帝起用何武、师丹、彭宣、傅喜，并派遣董贤就国。哀帝任命鲍宣为司隶校尉，征召何武、彭宣。只是对那位亲亲昵昵的董贤格外开恩，非但不肯让他离去，还要加封食邑二千户，谎称是太皇太后的遗命。丞相王嘉极力斥责董贤，哀帝于是想找王嘉的过失，想起中山案中梁相、鞫谭、宗伯凤三人全部被免官，王嘉替他们开脱，行为近似欺君。于是召王嘉到尚书那里接受审问，王嘉只得免冠谢罪。
不料光禄大夫孔光觊觎相位，想把王嘉除去。竟邀同左将军公孙禄、右将军王安、光禄勋马宫等联名弹劾王嘉，斥责他欺君罔上，应交给廷尉查办。哀帝竟听从孔光等人的意见，让王嘉到廷尉监狱接受审问。
当时，相府下属劝王嘉自裁，并把毒药捧到王嘉面前。王嘉不肯服下，主簿哭着对他说：“将相不应该向狱官诉说冤情，这是规矩，望君侯赶快自行了断！”王嘉摇头不答。内使坐在门口，催促王嘉赶快去狱中。主簿又把药给王嘉，王嘉将它扔在地上说：“丞相位列三公，如果犯罪，就应当在集市服刑，借以惩戒众人！为何要服药寻死呢？”说完，就去廷尉那里，交出丞相官印，束手就擒。
内使将官印呈给哀帝，哀帝本以为王嘉接到命令后，会立即自尽，得知他在狱中后，更加气愤。立即命将军以下至二千石，一同追查此事。王嘉不能忍受这样的侮辱，仰天长叹：“我位居宰相，上不能超过贤人，下不能除去不肖之人，已是辜负国恩，死有余辜了！”众人问他贤人和不肖之人的名字，王嘉回答道：“孔光、何武是贤人，董贤父子是不肖之人！我不能超过孔光、何武，又除去董贤父子，罪该杀头，死也无恨了！”众人听王嘉这样说，倒也不能定罪。王嘉在狱中待了二十多天，吐血身亡。
哀帝听说王嘉的遗言后，就封孔光为丞相、何武为举将军、彭宣为御史大夫。彭宣，字子武，淮阳人氏，由前丞相张禹举荐为博士，后来升任大司农光禄勋右将军。之前哀帝本想任命他为左将军，但又想把这个位置给丁、傅子弟，于是将彭宣赐爵关内侯，遣回故里。现在又将他召来，罢免御史大夫贾延，让彭宣继任。
丞相孔光巡视园陵时，从吏在驰道中乱跑，有违法度，恰被司隶鲍宣看见，便喝令左右抓住相府从吏，并把车马充公。孔光不甘受辱，虽然没有上疏弹劾鲍宣，但与同僚谈起此事，常埋怨鲍宣不近人情。有人为了奉迎丞相，将此事禀报给哀帝。哀帝正信任孔光，就命御史中丞查办此事。御史派人逮捕鲍宣的从侍，却吃了一个闭门羹。御史气愤不过，立即奏明哀帝，弹劾鲍宣大胆无礼，应以大不敬罪论处。哀帝不问曲直，立即命人抓鲍宣入狱。王咸等都说鲍宣依法办事，没有什么罪过，就在太学中竖起长幡，号召说：“如果想救鲍司隶，请聚集在这个幡下！”众人听了这话，争相前去，霎时间就聚集了一千多人。众人乘孔光入朝时，拦住他的去路，要他营救鲍宣。孔光见人多势众，不便驳斥，只好假装听从众人的意见，说立即入朝请命，定让鲍司隶安然无恙。众人这才让出一条道，让孔光进去。孔光怎肯为鲍宣讲情呢？众人又上疏为鲍宣喊冤。哀帝只答应免去鲍宣的死罪，将他流放到上党。鲍宣见上党适合放牧，又没有盗贼，就将家属迁到上党一同居住。孔光报了私怨以后，自然高兴，从此感激皇恩，只要能博得哀帝欢心，他无不从命。
哀帝又想荣宠董贤，使他身居要职，恰逢大司马丁明怜惜王嘉，被哀帝听说，就将丁明免官，让董贤接任。董贤故意推辞，哀帝便提升光禄大夫薛赏为大司马，薛赏才上任几天，忽然死亡。于是哀帝决定任命董贤为大司马。
那时董贤年仅二十二岁，竟得以位列三公、掌握兵权，真是汉朝开国以来，前所未有。董贤的父亲董恭迁升为光禄大夫，俸禄二千石，董贤的弟弟董宽信代为驸马都尉。这次董氏亲属都得以入都，地位显赫。以前丁、傅两家外戚，虽然地位显赫，却没有董氏提升得迅速。
当时，外戚王氏失势，只有平阿侯王谭的儿子王去疾仍为侍中，王去疾的弟弟王闳为中常侍，王闳妻子的父亲为中郎将萧咸。萧咸是前将军萧望之的儿子。董恭仰慕萧咸的威名，想娶萧咸的女儿为二儿媳，特意托王闳做媒，前去说合。王闳不便推辞，只好转告萧咸，萧咸慌忙摇手。口中连说不敢当，然后退去左右，对王闳说：“董贤做大司马时，册文中有‘允执其中’一句，这是尧传舜继位的文字，朝中老臣莫不惊奇！我女儿怎么能与董公兄弟相配？烦你为我推辞掉吧！”王闳听了，暗想策文中确实有这一句，难道汉室江山真要让给董贤。他越想越惊奇，又好笑，又好气。然后到董恭那里回报，替萧家推辞，只说是不敢高攀。董恭还以为是萧家故意谦虚，再向王闳申说一番，王闳就是不答应。董恭非常生气，自叹道：“我董家并没有辜负天下，为何人们如此畏惧我们？”王闳见董恭有些恼怒，便告辞离去。
过了几天，哀帝在麒麟殿置酒，召集董贤父子及一群皇亲国戚共同宴饮，王闳也在内。酒至半酣，哀帝笑着对董贤说：“我想效仿尧把位子传给舜的先例，你认为怎么样？”董贤听了这句话，异常欢喜，但一时又不知如何答对。此时，忽然有一个人进言道：“天下乃是高皇帝的天下，并非陛下私有。陛下上承宗庙应该传给子孙，然后世世相继。天子岂可说这样的戏言？”哀帝放眼一看，是中常侍王闳，马上沉下脸来将王闳赶出去，不让他侍宴。左右都为王闳发愁，生怕王闳因此受罚。太皇太后王氏听说这件事后，代王闳谢罪，哀帝这才又召王闳入侍。王闳却不肯中止，继续上疏劝谏。
哀帝很不高兴，只因王闳是太皇太后的侄子，不得不格外包容。且因为效仿尧舜一句，确实有些失言，便想含糊过去。当时匈奴单于囊知牙斯和乌孙大昆弥伊秩靡入朝求见。囊知牙斯是复株累单于最小的弟弟，复株累死后，传位给弟弟且麋胥，且麋胥又传位给弟弟且莫车，且莫车再传给弟弟囊知牙斯，称为乌珠留单于。匈奴国势日益衰落，因此历代臣服于汉朝。参拜完毕，哀帝传旨赐宴，群臣都在旁边作陪。乌孙大昆弥只顾饮酒，无暇张望。囊知牙斯年少好奇，左顾右盼，忽然看见群臣中有一个青年唇红齿白，秀丽过人，居然为百官之首，心中不禁诧异，于是指着向译员问道：“这位大员叫什么名字？”译员还没有来得及回答，已被哀帝看见。问明原因，便命译员回答说：“这就是大司马董贤，年刚逾冠，德才兼备，是我朝的大贤士。”囊知牙斯哪晓得什么内情，一听完这句话，便出席起来祝贺汉朝得到贤臣，哀帝满心欢喜。宴饮之后，赏赐囊知牙斯的礼品比乌孙王丰厚，两个番主谢恩回国。
董贤已是大司马，不能在宫中留宿，所以公事一了，就回家休息。有一天，刚走到门口，忽然听到一声怪响，门竟然坍倒。董贤吓了一跳，暗想门是刚刚修筑的，很坚固，怎么会突然坏掉呢？再让左右检验土木，牢固得很，不知为何坏了，董贤心中甚是不安。
第二天哀帝就有诏令颁出，乃是重设三公职位。董贤仍为大司马，哀帝改称丞相为大司徒，立即让孔光任职。迁升御史大夫彭宣为大司空，封为长平侯。诏令与董贤毫无关系，董贤当然没有什么忧虑。
又过了一二十天，仍没有变动，董贤便把大门坏掉的怪事渐渐忘记了。谁知内报传来，哀帝一病不起，急得董贤神色慌张，立刻入宫探视。只见哀帝躺在床上，精神异常委靡，一时不好细问，只是请安。哀帝不愿多说，含糊答了几句，口中呻吟不绝。董贤觉得不妙，但想到哀帝这么年轻，也不至于一病就死，就在宫中留下侍奉了几天。偏偏哀帝病势日益严重，于元寿二年六月中归天，年仅二十六岁，在位只有六年。
傅皇后及董昭仪等人到寝宫痛哭，董贤感念哀帝厚恩，也在寝门外大哭不止。忽然太皇太后王氏前来抚尸举哀，然后把御玺藏在袖中。召问董贤丧事该如何办理。董贤从未办过大丧，且因哀帝驾崩，他像寡妇失去情夫一般，三魂已失去两魂，当然回答不出。太皇太后说：“新都侯王莽曾办理过先帝的丧事，我让他前来帮助你。”董贤忙免冠叩头说：“这样太好了！”太皇太后立即派人召来王莽。王莽日夜兼程来到都城拜见太皇太后，说董贤无功无德，极不称职，太皇太后点头称是。王莽于是借太皇太后旨意，命尚书弹劾董贤，当即禁止董贤出入宫殿。董贤得到这个消息，慌忙免冠谢罪。王莽竟传来太皇太后的命令，收回董贤的官印，罢去他的官职。董贤怅然回家，暗想王莽如此心狠手辣，一定是报复前仇，将来自己的性命总要被他取去，不如自尽，免得被杀。于是与妻子说明自己的意思，妻子也知道事情不可挽回，情愿一同死去。二人对哭一场，先后自杀。
家人还以为有大祸临门，不敢报丧，就将董贤夫妇的棺殓趁夜埋葬。此事被王莽听说，怀疑董贤是诈死，嘱咐有司开棺验尸，见果然不假，又见他棺用朱漆，殓用珠璧，触犯了皇家的规矩，于是把董贤的尸体拖出棺外，剥去衣物，用草席包裹，乱埋了事。又弹劾他的父亲董恭骄恣不法、弟弟董宽信淫逸无能，几人全部被贬职，迁往合浦。家产由官府估卖，大约值四千三百亿缗。大司徒孔光专知阿谀献媚，当即邀同百官推举王莽为大司马。前将军何武、后将军公孙禄说不宜把政权交给外戚，互相举荐对方。可太皇太后已决定重用王莽，竟封王莽为大司马，掌管尚书之事。王莽从此手握大权，逐渐使出手段来了。
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