曹操又起兵西征，命夏侯渊、张郃为先锋，自己率领众将为后应，攻打汉中。张鲁得知后，忙与弟弟张卫商议。张鲁说曹操势力强大，不如投降。张卫却认为汉中地势险要，可以抵挡曹操，于是召集兵马，把守阳平关。阳平关在崇山峻岭间，确实有一夫当关，万夫莫开之势。曹操接连攻了一个月，也没有拿下，想领兵退回。西曹掾郭谌进帐劝阻：“张鲁兄弟不同心，必会发生内变，不如静待时机。”曹操想出一个办法，扬言说要退兵。张卫得知曹操领兵退回，立即出关追击。哪知走到半途，突然有野鹿闯入张卫军中，张卫的部下惊慌失措，阵势大乱。曹操领兵杀来，张卫怎能抵挡？立即逃回。曹操乘胜追击，从四面围攻，守兵已没有斗志，纷纷逃去，张卫也只好连夜逃走，与张鲁一起进入巴中。张鲁临行时，左右请求他把仓库毁掉，免得被敌兵得到，张鲁却慨然道：“我本想效忠于国家，只是苦于不能得志。如今不得已逃往巴中，府库里的东西应该归国家所有，为何要毁掉呢？”曹操进入阳平关以后，一路畅通无阻，直抵南郑。见张鲁封锁府库离去，料他有心投降，便派人招降张鲁。张鲁回信应允。曹操派人前去迎接，以礼相待，令张鲁为镇南将军，封阆中侯。张鲁的五个儿子及部将阎圃等人，也都受到封赏，马超的部将庞德，也投降曹操，受到封赏。曹操令张鲁前往封地，留夏侯渊、张郃一同防守汉中，随后下令班师。主簿司马懿献计说：“刘备刚刚得到益州，蜀人还没有真心归附。现在你已经得到汉中，益州必然震动，此时乘胜进攻，一定能将益州瓦解，机不可失啊。”曹操笑着说：“知足者常乐，还想得陇望蜀吗？”说完，动身回到邺城。
曹操的妻子丁氏没有生下孩子，妾刘氏生下一个儿子，名叫曹昂。曹昂在宛城殉难。曹操又纳妓女卞氏为妻，卞氏生了曹丕、曹彰、曹植、曹熊四个儿子，因此得到专宠。后来曹操废掉丁氏，以卞氏为正室。曹植生性机警，才思敏捷，曾写下《铜雀台赋》，文辞优美。曹操对他宠爱有加，常想立他为嗣子，因此询问贾诩。贾诩却默不作声，曹操再三追问，贾诩才微笑道：“刚才我在想袁述父子啊！”曹操听了，付之一笑，不再提起此事。不久，丁仪、杨修等人又竞相称赞曹植有才能，劝曹操立曹植为嗣子。曹操起了疑心，秘密询问百官，尚书崔琰说道：“曹丕仁孝聪明，应继承正统，我愿意誓死辅佐他。”曹操听到后，不免叹息。曹植是崔琰的侄婿，崔琰却没有举荐私亲，曹操从此更加敬重崔琰。崔琰曾引荐钜鹿人杨训，曹操召杨训为丞相属掾。曹操从汉中回来，群臣提议封曹操为王，杨训更是阿谀奉承。崔琰得知以后，很不高兴，写信责备杨训。曹操因此怀恨在心。不久，曹操令左右禀报献帝，请求晋封自己为魏王。
碰巧南匈奴单于呼厨泉派人入朝，并向魏王曹操道贺。曹操担心自己的仪容不足以威服众人，就让崔琰做替身，自己执刀站在一旁。崔琰浓眉大眼，胡须长达四尺，威风凛凛，所以曹操才有此举。使人退出后，单于呼厨泉问起魏王的威仪，使人笑着说：“魏王确实仗表非凡，但在他身旁拿刀的人，才是真正的英雄。”呼厨泉亲自入朝，曹操将他留下，每次发给他的财物，都与列侯一样，又让右贤王去卑监管匈奴。后来曹操把匈奴分为五部，令呼厨泉的子弟作部长，选汉人为司马，意在削弱匈奴的势力。曹操以为自己的威望无人能比，后来得知崔琰说将有变故发生，就心怀怨恨，认为崔琰有意诽谤，便把他抓入狱中。一天夜里，曹操登台远眺，望见曹植的妻子乘车出游，穿戴非常艳丽，心中愤恨不已。回家之后，竟逼她自尽。又因曹植的妻子是崔琰的侄女，曹操借此将崔琰杀死。东曹掾毛玠因崔琰无辜被杀，写文章哀悼，也被抓入狱中，幸亏僚佐桓阶和洽代为求情，毛玠才被释放出来。
建安二十六年，曹操因孙权不服，再次出兵东下，进攻居巢。孙权先派部将吕蒙攻打皖城，擒住庐江太守朱光，随后又亲自率领大军，围攻合肥。合肥在皖城北，由曹操的部将张辽、李典、乐进防守。曹操料想孙权会进攻合肥，就写了一封密函，说待敌人到来之后再看。等吴军大举到来，张辽打开密函，见里面只有四句话：“如果孙权到来，张辽、李典出去作战，乐进守城，三人不能同时出去。”第二天开城迎敌，张辽为先锋，冲入孙权营中。孙权登高眺望，指挥士兵围攻张辽。张辽所向披靡，无人敢挡，再加上有李典领兵援助，部下个个踊跃向前。从清晨战到中午，吴兵失利，张辽与李典才徐徐退回，登城坚守。孙权围城十多天，无法攻克，只好撤兵东归，自己与众将断后。张辽得知后，领兵追击，孙权的部将吕蒙、甘宁急忙抵抗，还是招架不住。张辽领兵将孙权团团围住，幸亏凌统截住张辽，血战多时，孙权才得以逃脱，吕蒙、甘宁也都战败逃跑。
后来，孙权忽然听说曹操亲自率领大军来到居巢，不得不出去迎敌。曹操号称有四十万大军，孙权只有七万兵马，因此吴人多半畏惧。甘宁挺身而上，愿意做前锋，孙权调拨精兵三千人跟随甘宁。甘宁选出几百个壮士，趁夜偷袭曹操。曹操的部下惊惶失措，甘宁等人左劈右砍，杀死了几十人。后来见曹操营中兵马越聚越多，便领兵回营寨。这次作战，甘宁没有损伤一个人，连夜回去禀报孙权。孙权欢喜地说：“孟德有张辽，我有甘宁，也算势均力敌了。”于是重重赏赐甘宁。
不久两军大战。吴将徐盛、董袭，率领水军到水口血战。徐盛杀得性起，冲锋上岸，董袭守住船只，拼命击鼓。突然暴风刮来，吹翻了好几只船，士兵请董袭躲避，董袭拿着剑大声喝斥：“我奉命在这里防御敌人，怎能离去？谁再敢这样说，立斩不赦！”说到这里，狂风越来越猛烈，白浪滔天，董袭坐的船被吹翻，董袭被淹死。徐盛孤军深入，幸亏有陆军接应，才不致全军覆灭。但曹军毕竟势力强大，东一支，西一队，把吴军冲成几截。孙权多次被围住，幸亏有周泰保护，才得以突围。偏将军陈武战死，各将纷纷退回，进入濡须坞。曹操也收兵离去。孙权查点士兵，伤亡颇多，心想，自己虽然战败，但多亏众将努力，才突出重围，于是设宴犒劳。在席上，孙权令周泰解开衣服，见周泰伤痕累累，不禁痛哭流涕：“你不惜自身性命保护我，受伤多达数十处，从此我要与你同生共死。”说完，亲自端起酒杯，向周泰敬酒，周泰边饮边道谢。孙权与曹操相持一个多月，不能取胜，就听从张昭等人的提议，令都尉徐详到曹操营中讲和。曹操也因为江东难以攻取，答应讲和，留下夏侯惇、曹仁、张辽三将把守居巢，自己返回邺中。孙权提升周泰为平虏将军，让他屯兵濡须，自己领兵回去。才过几十天，鲁肃因病辞职，孙权派人前去探视，却不答应他离职，叫他安心养病。
当时鲁肃还不到五十岁，因为国事费尽心力，以致一病不起。鲁肃始终主张联合刘备。刘备攻打益州时，孙权让诸葛瑾索要荆州，关羽不答应，双方几乎失和。还是鲁肃出面周旋，让关羽单刀赴会，请求他把荆州还给东吴。关羽勃然大怒：“孙权与曹操作战，我们拼死相助，没有送我们一块土地酬谢，难道东吴还要索取荆州吗？”鲁肃也严肃地说：“我与刘备在长坂相遇时，刘备刚被曹操打败，想向远处逃窜，是我禀报孙权，全力为你们击退曹操。又因刘备无地容身，暂借给他荆州，如今刘备既然已经得到蜀地，却仍然占住荆州，恐怕要被天下人耻笑。”关羽还没有来得及回答，旁边有一个为关羽扛刀的将士，名叫周仓，瞪着眼大叫：“天下的土地，只要有德者就可以得到，难道一定要归你东吴所有吗？”关羽假意呵斥周仓：“这是国家大事，你知道什么？竟敢多嘴，快退下去。”周仓心领神会，立即走出去，驾着小船来接关羽。关羽与鲁肃告别，说回去之后自会商议此事。鲁肃又与刘备直接交涉。刘备把荆州分为两块，以湘水为界线，长沙、江夏、桂阳以东归吴，南郡、零陵、武陵以西仍归刘备所有。孙权也点头同意，让诸葛瑾与刘备订约，此事才算平息。
鲁肃于建安二十二年病故，孙权亲自参加丧礼。荆州人士都为之叹息，连诸葛亮也为他致哀。鲁肃死后，吴左护军吕蒙接替他的职位。吕蒙生性狡诈，他使得孙权、刘备渐渐决裂。曹操令夏侯渊为都护将军，率领张郃、徐晃各将防守汉中，又命丞相长史杜袭为驸马都尉，留下处理汉中的事情。张郃奉曹操之命，进攻三巴。刘备令张飞在三巴西部驻扎，与张郃相持了五十多天。后来张飞用了一条妙计，攻破张郃的营寨，张郃退回南郑，张飞向刘备告捷。法正乘机劝刘备攻占汉中，刘备于是让诸葛亮防守成都，任用法正为参谋，亲自率领众将向汉中进兵。走过三巴西部，张飞出去迎接大军，刘备就命张飞屯兵下辨，并派马超、吴兰帮助他，自己率领众将到阳平关。曹操听说刘备出兵，急忙命夏侯渊等抵挡刘备，另派曹洪领兵争夺下辨。张飞让马超、吴兰出去作战，吴兰阵亡，马超进城与张飞合力把守。刘备在阳平关，派人攻打夏侯渊等人，也没有取胜，又写信给诸葛亮，叫他派兵支援。诸葛亮调拨两万人赶赴阳平关，特派老将黄忠为统帅，前去援助刘备。
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