当时，蜀国长史张裔病死，诸葛亮提升蒋琬为长史。蒋琬，字公琰，祖籍湘乡，曾跟随刘备进入蜀地，被封为广都长。蒋琬上任后，不理政务，刘备想将他诛杀。诸葛亮十分欣赏蒋琬的才能，代为求情，蒋琬才得以安然无恙。后主继位，诸葛亮就举荐蒋琬为参军，担任长史。诸葛亮每次出兵，都令蒋琬筹备粮饷。建兴九年春天，诸葛亮再次起兵讨伐魏国，进攻祁山。曹真当时已被提升为大司马，由于抱病在床，不能领兵，于是调司马懿屯兵长安。不久曹真去世，儿子曹爽袭封。司马懿手握军权，让部将费曜、戴陵率领四千精兵防守上邽，自己偕同张郃等人去解救祁山。张郃请求分兵把守雍、郿二地，司马懿认为兵力分散，容易被敌兵打败，不肯听从。诸葛亮听说司马懿亲自前来支援，偏偏不去迎战，只留下王平攻打祁山，自己率领魏延、姜维等从小路攻打上邽。上邽守将费曜、戴陵仓皇出战，哪里是蜀兵的对手，四千人几乎全军覆灭，多亏雍州刺史郭淮领兵支援，才得以保住城池。自此以后，两位大将闭城坚守。当时正值麦子成熟，诸葛亮令将士出去割麦，作为军粮。郭淮等人不敢出战，只派人禀报司马懿，催促他回来支援。司马懿急忙调头回来。
走到上邽城东，恰逢魏延、姜维率兵杀来，司马懿立即下令军中，只许放箭，不许迎战。魏延、姜维左右夹攻，都被魏兵射退，只好收兵回营。司马懿依靠险要的地势坚守，任凭蜀国的将士如何叫战，就是不肯出兵。诸葛亮领兵回到卤城，司马懿反而从后面紧逼，在卤城东边扎营。诸葛亮派魏延、高翔、吴班等人分头埋伏，自己前往司马懿营中挑战，司马懿仍然不出战，任凭蜀兵在营外百般辱骂，司马懿始终置若罔闻。这下惹恼了大将张郃，他进帐对司马懿说：“蜀兵远道而来，知道不交战对我军有利，一定会设法围困我们。如今不如与他决一死战，如果打胜，他们自会退去，祁山也就解围了。”司马懿摇头说：“诸葛亮的军粮较少，坚持不了多久自会退兵。那时我们再去追击，定能获胜，何必急着交战呢？”正在这时，有两个人进来说：“蜀兵又来挑战了！”司马懿接口说：“让他们挑战吧，我偏偏按兵不动，看他有什么妙计！”二人齐声说：“人们都说你畏惧蜀兵，岂不可耻？况且我军比蜀兵人多，难道就不能作战吗？”司马懿被他一激，也有些忍耐不住，对二人说：“既然如此，传令决战。”二人得到命令，向各营通报。这二人叫贾栩、魏平，年少气盛，接到命令之后，便摩拳擦掌，专等上阵杀敌。
过了两天，司马懿召集众将：“要攻打蜀军，必须兵分两路，一路攻打卤城，一路解救祁山。只有让他们来不及支援对方，我们才能成功。”张郃应声说：“我愿意去祁山。”司马懿调拨一万人，让张郃带领着去攻打祁山，自己率军出去作战。诸葛亮听到司马懿营中的鼓声，便将妙计告诉魏延、高翔、吴班三员战将，嘱咐他们分头行事，自己率领大军出城，从容等待。过了一会儿，司马懿领兵过来，诸葛亮令前军用连臂弓挡住司马懿。连臂弓是诸葛亮发明的，一次能接连射出十支箭，司马懿的部队虽然强悍，但也挡不住，士兵都被射倒。司马懿的锐气大挫后，蜀军中响起号角，顿时有千军万马向司马懿猛扑过来，司马懿忙率领众人拦截。刚刚交锋，又杀来一队人马，领头的是蜀国大将高翔。司马懿立即分兵抵挡，坚决不退。谁知身后喊声大起，吴班率兵杀到。司马懿顿时心惊，领兵退回。蜀兵三路兵马一起追击，司马懿边战边逃。逃到半路，又遇到一队人马，为首的一员大将大叫：“魏延在此！”吓得司马懿魂飞魄散，几乎坠落马下。幸亏骁将贾栩、魏平等人在司马懿身边保护，司马懿才得以逃脱。这次交战，蜀兵斩杀魏兵三千人，获得铠甲五千件，兵器不计其数。
司马懿逃回营中后，坚守营寨，不敢再战。张郃得知司马懿战败，也立即退回，双方又相持了一个月。魏国大将郭淮调集雍、凉精兵，打算从小路袭击剑阁。诸葛亮得知后，派姜维、马岱等人带兵守住险要关口。长史杨仪上报说有八万士兵，其中有四万人按惯例应该更替，但是新兵还没到，难以交接，只得再等一个月，才能将这四万人遣回。诸葛亮微笑着说：“我自领兵以来，从不曾失信。如今既然到了更替的时候，理应照例将他们遣回。应该回去的将士，想必已经整装待发，他们家中的父母妻子都在盼望着，就算大敌当前，我也不能失信，让他们如期回去吧。”杨仪将诸葛亮的命令传出去，可军中的老兵都不愿意离开，希望继续留在营中作战。正在这时，李平派人到来，参军狐忠、督军成藩呈上李平的书信，请诸葛亮立即班师。诸葛亮不免惊疑，但转念一想，李平为人老成，他如果要班师，其中必有原因，且李平正负责运输粮草，粮草如果跟不上，也难以行军打仗，诸葛亮于是决定退回。先派狐忠、成藩回去禀报，然后召集将士，将退兵的意思告他们，并且说如果魏兵追来，应当奋力抵抗。将士很想再战，听到班师的命令，都有些失望。诸葛亮又说：“你们肯努力杀敌，我还有什么话说。但一味蛮打也不行，我们应当把敌兵诱到木门道，再全力围攻，就算他们有千军万马，也不能脱逃。”于是派人到祁山，嘱咐老将王平乘夜部署，自己从卤城出发，从容地返回汉中。
早有人将蜀兵撤退的消息告诉司马懿，司马懿又派人打探虚实，果然卤城内外没有了蜀兵。司马懿笑着对众将说：“蜀兵已退，谁敢去追击？”部将都说愿意前往，只有张郃沉默不语。司马懿看着张郃说：“将军莫非不想去追？”张郃答道：“兵法上说‘归军勿追’。”司马懿轻蔑地说：“你这叫前勇后怯。”这句话激怒了张郃，他说道：“我身经百战，从来不甘落后。该追就追，怎么会胆怯？”司马懿又说：“你做前锋，我为后应，只要将士多，不怕诸葛亮有诡计。”说完就令一万个骑兵跟随张郃先行，自己率领三万人马后进。张郃追击蜀兵，魏延调头与他作战，大约打了几十个回合，魏延慢慢退下。张郃步步紧逼，魏延又回头打了几次。后来见张郃后面尘头大起，料知有魏兵跟来，魏延索性领兵快跑，甚至丢盔弃甲。张郃自恃后面有人接应，放心再追。魏延跑进狭窄的木门道，制造出人马忙乱的假象，引诱张郃追赶。张郃只顾追赶，不知不觉进入包围，只听一声炮响，万箭齐下，可怜张郃来不及回头，已被箭射中右膝，落马而死。进入木门道的魏兵，全部被射死，只有后队仓皇逃回，又被蜀兵追杀一阵。幸亏司马懿赶到，领兵截住蜀兵，败兵才得以逃脱。蜀兵如狼似虎，锐不可当，司马懿自知难以抵挡，转身退去，丧失了一千多人。魏延遵照诸葛亮的命令，不再穷追，收兵回去。
诸葛亮早已进入汉中，与李平相见。李平是谁呢？他就是中都护李严，李严改名李平。诸葛亮把他调入汉中，让他运输粮草。夏天多雨，李平担心粮草不能及时到达，于是劝诸葛亮撤军。诸葛亮回来后，李平找不出撤军的理由，满口支支吾吾，反而想将责任归咎于狐忠、成藩。诸葛亮不屑与他争辩，进入成都，当面奏明后主。后主刚收到李平的书信，信中说诸葛亮擅自退兵。诸葛亮于是把李平给自己的书信呈上，并弹劾李平居心不良。后主看完后，将李平贬为庶人，令他迁居梓潼。不过，仍令李平的儿子李丰为中郎将。司马懿返回长安后，不敢再攻打蜀国，只是令众将严守要地。
曹叡即位以后，继承父亲的遗志，重用异姓，不信任宗族里的人。任城王曹彰在曹丕黄初二年去世，只有甄城王曹植还活着。曹植先被封到雍邱，后来改到浚仪，因此心里很不高兴。有一次，曹植进宫，见到甄夫人的遗物，不免触动旧情，格外悲伤，后来写成《感甄赋》，如诉如泣。曹叡继位时，虽然已追谥生母甄夫人为文昭皇后，但对于甄夫人冤死的情形，并不知情。相传甄夫人死后，没有棺殓，甚至披头散发，嘴巴被糠塞住。这都是郭皇后暗中安排，曹叡自然无从得知。曹叡虽然由郭皇后抚养，但因为有李贵人受曹丕的嘱托，暗中监护，所以曹叡才得以安然无恙，顺利继位。哪知天下事，若要人不知，除非己莫为。郭皇后害死甄夫人的种种情形，却被曹植获悉。
太和四年，太皇太后卞氏病死，曹植回都城奔丧，乘机向曹叡讲述甄夫人惨死的情形。曹叡半信半疑，秘密询问李贵人，才知道曹植所言不假，因此心中异常悲愤。曹叡令甄夫人的侄子甄象兼任太尉，拿着符节到邺城，改葬甄夫人，称甄夫人的墓地为朝阳陵，并改封曹植为陈王。曹植虽然被加封，仍没有受到重用，到封地以后，不久得病去世，谥号为思王。曹叡搜寻曹植的著作，将《感甄赋》改名为《洛神赋》。
曹叡曾立毛氏为皇后，后来又见河西太族郭氏美丽无双，就把她封为夫人。郭氏在后宫比毛皇后更得宠。郭氏生下一个女儿，名叫曹淑，刚出生几个月就夭折了。曹叡异常心痛，恰逢甄太后的侄孙甄黄幼年丧命，曹叡于是将甄黄与自己的女儿合葬，将他二人婚配，并追封甄黄为侯，令朝臣服丧。司空陈群、少府杨阜联名劝阻，都不见听从。不久，曹叡与郭夫人一起到摩陂，特建筑景福殿、承光殿作为行宫。当时，有人说摩陂井中出现青龙，曹叡便带领郭夫人前去观看。井中果然隐隐有鳞片，曹叡于是称摩陂为龙陂，改太和七年为青龙元年。后来，曹叡又想入非非，下令把郭夫人的堂弟郭悳过继给甄黄，承袭曹淑的封爵。曹淑是平原懿公主，郭悳因此袭封平原侯。曹叡常到郭太后那里询问甄太后的死因，郭太后气愤地说：“先帝将他赐死，与我有什么关系？况且你身为人子，何必苦苦追问父亲的过错呢？”曹叡更加气愤，有意压制郭太后，郭太后有口难言，最后郁郁而终。
不久，山阳公病逝，曹叡服丧致哀，仍用天子的礼仪将他安葬，追谥他为孝献皇帝，墓号禅陵。东汉从光武帝到献帝，历经八代，有十二位君主，共二百九十六年。献帝在位三十一年，退位十四年后去世，享年五十四岁。曹叡令他的孙子刘康承袭山阳公。又传了两代，晋怀帝永嘉年间，山阳公刘秋被杀。
献帝刚刚下葬，忽然有警报传入许昌，诸葛亮与孙权分别领兵十万，从东西两面进攻。曹叡急忙派将军秦朗领兵两万，前往长安与司马懿会师，一同抵挡蜀军，自己率兵东行，抵御吴军。孙权亲自领兵进攻合肥、新城，并派陆逊等进入江夏、淝口，直指襄阳，命孙皓等人进入淮北，直奔广陵、淮阴。曹叡也派人分别拦截，自己乘龙舟东下，抵达寿春，援应合肥。合肥守将满宠想出一条欲擒故纵的计策：假意放弃合肥、新城，引诱敌军来到寿春城下，再合兵围攻。曹叡不肯听从，只让满宠率兵坚守。陆逊向孙权献计，希望出兵截住曹叡的退路，不幸陆逊的使者被魏兵抓住，此计落空。吴将诸葛瑾得知后，急忙禀报陆逊。陆逊当时正与众将下棋，听了以后仍像以前一样悠闲，诸葛瑾很是惊奇。陆逊见诸葛瑾十分慌张，不等他开口，便说道：“军机漏泄之事，我已经知道了。如果突然退兵，敌兵必来追赶，这样岂不是更加危险？”说完，邀请诸葛瑾进入后帐，嘱咐了几句。诸葛瑾欣然走出，仍率领水军向襄阳城出发。陆逊也催促陆军，与诸葛瑾一起前进。
襄阳守将刘劭本已接到曹叡的命令，出兵攻打诸葛瑾，听说陆逊亲自出战，慌忙退回。陆逊到达白河口后，暗中派部将周峻等人分别攻打江夏、新市、安陆、石阳，魏兵都不敢出来作战，陆逊来去自如。孙权领兵攻打新城，反而被满宠打败。陆逊听说孙权已经退回，也慢慢撤退。孙韶等人随后撤回。曹叡久仰陆逊的大名，听说吴兵返回，也不愿紧逼，掉头西去。众将都想赶赴长安，合兵攻打蜀国。曹叡却说：“吴国已经退兵，蜀国自然闻风丧胆。司马大将军足以打败敌军，不用我亲征了。”于是返回许昌。后来接到司马懿的报告，说蜀兵屯兵五丈原，魏军以守为战，敌军没有了粮草，自然会退回。曹叡知道司马懿的意思，就令司马懿约束将士，对抗蜀兵。
原来，司马懿与诸葛亮打过几次，败多胜少。此次听说诸葛亮进攻，就打定主意，只守不战。诸葛亮到渭南时，司马懿就领兵渡过渭水，并对众将说：“诸葛亮如果从武功出发，我们就该担忧了；如果他领兵到五丈原，我军就不用忧虑了。”后来听说诸葛亮屯兵五丈原，司马懿就派郭淮占据北山。蜀兵到了北原，见有郭淮把守，领兵退去。诸葛亮命输送粮草的将士，把粮草运到斜谷口，又担心战争会持续很长时间，就派兵屯田，并严申军令不准骚扰百姓。因此，军民相安无事。诸葛亮满心期望能够在当地得到粮草，好与司马懿坚持到底，免得来回奔波。于是派人连下战书，催促司马懿出来作战，斗将、斗兵还是斗阵，任由司马懿选择。司马懿经诸葛亮再三紧逼，只好答应出来斗阵。
诸葛亮布下八卦阵，司马懿倒也识陈，就派戴凌等人按照兵书上的方法前去破阵。哪知戴凌等人一入阵中，就辨不清方向，像无头苍蝇似的乱撞，最终被蜀兵一一擒住。诸葛亮下令将魏兵的衣服脱掉，把他们全部放回，并让他们转告司马懿，要司马懿亲自来破阵。司马懿约诸葛亮第二天破阵，当天夜里，他就收兵回营，不再出来。诸葛亮派人指责司马懿违约，司马懿始终忍耐，置之不理。诸葛亮把女装送给司马懿，司马懿笑着说：“孔明竟把我比作妇女吗？”说完，厚待来使，并询问诸葛亮的饮食起居，使者答道：“丞相每天吃得很少，凡事都亲自处理，深夜才入睡。”司马懿听到此话，心中欢喜。等使人离去，就对将士说：“孔明吃得少，军务又繁忙，活不了多久了。”众将都认为诸葛亮派人送来女装，是对他们极大的侮辱，纷纷请求迎战。司马懿担心压制不住将士，故意上疏请命出战。曹叡见了司马懿的信，询问卫尉辛毗。辛毗说：“司马懿想坚守不战，又怕众将不肯听命于他，因此请旨压制众人。”曹叡于是令辛毗拿着诏书，前去传令，只守不战。事情被蜀国护军姜维得知，他对诸葛亮说：“敌营里有辛毗到来，定是曹叡答应司马懿不出战了。”诸葛亮感叹道：“司马懿本来就不想作战，只不过借请战让众人信服。古人说将在外，君命有所不受，他如果真的能打赢我们，又何必请战呢？”
此后司马懿不再出战，双方相持了三个多月。诸葛亮抑郁成疾。后主得知后，忙派仆射李福去探望，并询问以后的事情，诸葛亮略微谈了几句，就让李福回去禀报。过了几天，李福再次前来。当时，诸葛亮的病已经很严重，他见到李福，便对李福说：“我知道你这次来的目的，以后的事可以询问蒋琬。”李福问道：“蒋琬以后，谁能担当大任？”诸葛亮说费祎。李福再往下问，诸葛亮闭口不答，只是召来杨仪、姜维嘱咐后事，并告诉他们退兵的方法。又令左右将他扶起，出营遥望。当时正值黄昏，夜色沉沉，忽然有一颗大星，从东北划过，落到西南，在营中坠下。诸葛亮大吃一惊，“哇”的一声，吐出一口鲜血。左右慌忙把他扶回去。诸葛亮对杨仪、姜维说：“天意如此，我命不长久，只恨不能与你们一起讨伐逆贼了！”于是令杨仪执笔，代写遗书。当天夜里，诸葛亮就去世了，享年五十四岁。当时是蜀汉建兴十二年八月二十三日。
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