因为帖木儿曾娶成吉思汗家族的公主为妻，自称驸马，所以明朝一直把他称为帖木儿驸马。从洪武二十年（1387年）起，帖木儿开始与明朝建立正式联系。这年四月帖木儿派一名叫作满剌哈菲思的回回人为使臣来到明朝（“满剌”今译作毛拉，是中亚对伊斯兰教教士的称呼，“哈菲思”（Hafiz）是回回人对记性特别好、能背诵《古兰经》的人的尊称）。明太祖“诏厚赐之”。洪武二十五年，帖木儿的使臣又来到南京，带来的贡品有织绒、红绿毛纺织品、镔铁刀剑甲胄等。另外还有一些来自帖木儿统治区内的回回人到凉州贩马，明太祖命他们到内地互市，并要在甘肃留居的1200余名回回人返回撒马尔罕。洪武二十七年（1394年），帖木儿派出回回人迭力必失（Darvish，指伊斯兰教苏菲派教士）向明朝贡马200匹。帖木儿的贡表辞语极为恭谦，表示他听说大明皇帝统一四海，他虽然僻在万里之外，也闻及明太祖的伟大。他对明朝送去的国书和赐品很满意。
帖木儿在晚年时，境土已经十分广大，但他还梦想征服明朝。他曾出动大军屯驻在锡尔河流域，准备东进。1405年明朝得到情报，称帖木儿准备通过东察合台汗国境东侵明朝。明政府立即指示甘肃驻军戒备。当时正值明成祖在位初年，明朝处于鼎盛期。如果这两大强国发生冲突，帖木儿并无必胜的把握，明朝出于除灭故元王朝余孽的打算，也可能发动西征之役，双方将为此付出沉重的代价。可就在这一年，帖木儿病逝于讹打剌城，东征之役遂罢，一场战祸得以避免。这对中原和西域人民来说都是幸事。
（二）西班牙使臣克拉维约
14世纪50年代伊利汗国瓦解后，在西亚出现了奥斯曼帝国，很快与欧洲基督教势力发生冲突。1396年，奥斯曼皇帝巴也只惕（Bayazit）大败法国与匈牙利的联军。不久奥斯曼的军队包围了君士坦丁堡（今伊斯坦布尔），使拜占庭帝国（东罗马帝国）的残余势力面临灭亡的境地。法国派出舰队驶入达达尼亚海峡，击败奥斯曼的舰队，法国军队在小亚半岛登陆，方解君士坦丁之围。但事隔一年，奥斯曼帝国的军队卷土重来，打败法国军队。法国军队在撤退时，把东罗马的皇帝曼努埃尔（Manuel）也带到欧洲。曼努埃尔在欧洲各国呼吁援助，但无人响应。恰在此时，帖木儿的军队攻入奥斯曼帝国。在安卡拉附近的大会战中，双方出动近百万大军，奥斯曼帝国的军队战败，巴也只惕皇帝本人也被帖木儿俘获，被置于铁笼中押往东方。这才解了君士坦丁堡之围，使东罗马帝国又苟延残喘地存在了半个世纪。
帖木儿的兴起使欧洲基督教王公大为震惊。西班牙国王于1402年派出使团到近东考察。使团一行乘船经地中海驶入爱琴海，在小亚半岛登陆。使臣们在安卡拉谒见帖木儿后归国。后来西班牙国王再次派出以克拉维约（Klaviyo）为首的一支使团出使东方。帖木儿在击败奥斯曼军队后，返回东方。克拉维约一行经君士坦丁堡、特拉比松（Trabzon）抵桃里寺（Tabriz）。途中遇到埃及使团，遂结伴一同东行。历孙丹尼牙（Sultaniye）、马什哈德（Mashhad）、巴里黑（Balkh）、渴石（Kesh）等地，抵达撒马尔罕城。
据克拉维约叙述，帖木儿在接见他时，内臣把他引到御座旁右方的一个座位上。这个位子先前是中国使臣的专座。中国使臣到撒马尔罕来是向帖木儿催取贡赋。帖木儿在接见克拉维约之前，曾经考虑过西班牙与中国使臣的座次问题。内臣原先把西班牙使臣排列在中国使臣之下，但帖木儿不愿意，把克拉维约的座次移向前，超过中国使臣。克拉维约落座后，一位王公走到中国使臣之前，传达帖木儿的旨意说：帖木儿现在与西班牙的国王相友善，视之如己子；而中国使臣是帖木儿的敌人。把西班牙使臣置于中国使臣之前，是表示帖木儿对中国的不满。与中国之间的问题不日将解决，中国今后无需再派使臣前来催缴贡赋，帖木儿已经把对中国使臣的恩宠转赐予西班牙使臣。克拉维约还说，过去帖木儿对中国纳贡，后来停止了。
这位克拉维约在帖木儿宫廷遇到的中国使臣，应当就是明太祖于洪武二十八年（1395年）派往帖木儿帝国的使臣傅安。据《明史·西域传》“撒马尔罕”条和“哈烈”条记载，傅安在出使之前官至“给事中”，他的使团中有副使郭骥，从行士卒1500余人。傅安一行到达撒马尔罕后，被帖木儿拘留，在那里留居许多年。洪武三十年（1397年），明朝再次派出北平按察使陈德文出使撒马尔罕，亦被留在那里。明成祖即位后，又一次派出使臣携带玺书和丝绸、礼品前往其地，仍被扣留。直至帖木儿死后，才由其继位人哈里于永乐五年（1407年）送回。据傅安归来后说，帖木儿拘留他之后，停止对明廷的朝贡，还派人带他遍游其国内各地，以显示其境土之广大。陈德文也遍历诸国，动员西域各地酋长来明入贡，大约是帖木儿阻挠的缘故，各国都推说道远不来。
克拉维约在帖木儿的宫廷听说了许多关于中国的消息。他听说中国皇帝名“九邑斯汗”（Cayis Han），其意为“统有九邦之大帝”。而鞑靼人则称中国为Tanguz，意为“嗜食豕肉之人”。克拉维约所听说的中国皇帝的称号“九邑斯汗”有可能是汉语“九州之主”的翻译。他所听说的鞑靼人对中国的称呼Tanguz应当就是操突厥语民族对中原人的称呼Tauqach的变异，元代音译为“桃花石”，指汉人。这个名称起源于突厥人对北魏王朝的建立者拓跋人的称呼。至于所谓“嗜食豕肉”，显然是因为明皇室之“朱”与“猪”谐音的缘故。
克拉维约还亲见帖木儿与中国使臣的对话。中国使臣说帖木儿已经7年不曾纳贡，特来责问。帖木儿回答道，中国皇帝要求他纳贡是理所当然的，但7年的贡赋一次补交数额很大，有困难，待筹措齐之后再派人到中国去。中国使臣对此回答很不满意，说这7年期间中国之所以没有追索贡赋是因为中国发生了变故。与帖木儿对话的这位使臣应当就是明成祖即位后派往撒马尔罕的使臣。
在帖木儿的军队远征小亚半岛时，曾带回一名德国人约翰·西特贝格（Johanan Schitbargar），他在帖木儿的军队中服役多年，在中亚生活了多年，至1427年才返回德国。他在游记中也提到了中国与帖木儿的往来。他说，中国皇帝派使臣带400匹马到帖木儿处索取贡赋，因为帖木儿不纳贡已经有5年。帖木儿让使臣到撒马尔罕，告诉使臣说，他今后不再纳贡。不久他将亲征中国，要使中国皇帝向他纳贡（张星烺：《中西交通史料汇编》第2卷，第140页）。
帖木儿虽然与中国距离遥远，但他却十分关心中国的消息。克拉维约在帖木儿宫廷听中国使臣介绍中国的形势时说，中国皇帝死时，遗命太子三人分领全国，但大太子欲独占全国，侵夺两位兄弟的土地，造成兄弟兵戎相见。最后大太子兵败，举火自焚而亡，殉亡者甚多。这位明朝使臣所介绍的，就是永乐帝取代建文帝的“靖康之乱”。所谓大太子，即皇太孙建文帝。建文帝为巩固帝位，计划削除藩王的兵权，引起镇守北边的燕王起兵造反，最后夺得政权。
克拉维约还打听了前往中国的路程，他说中国的都城名“汗八里”（Khan baliq，突厥语，意为“王城”），从撒马尔罕前往其地有6个月的路程。据他说，他们到达撒马尔罕之前数月，有一支拥有800峰骆驼的中国大商队来到。帖木儿把这支商队全部扣留，不放一人回去。帖木儿注意收集中国的风土、人情、地理、形势、人口、财富等情报，还派人到中国首都，在那里停留了半年，专事调查。调查者归来说，中国都城距海不远，其面积比波斯的大城桃里寺（Tabriz）大20倍。还说中国兵员众多，皇帝御驾亲征时，光留守后方的士兵便有40万之众。
在另一次宴饮时，作陪的有新到的各国使臣。其中有的来自临近中国的地区，这些地区过去曾经在中国的统治之下。克拉维约这次所遇到的使臣很可能来自东察合台汗国。
后来帖木儿病重，克拉维约取道不花剌、马鲁归国。他返回西班牙后，撰写游记，名《帖木儿时代从卡提斯至撒马尔罕游记》。不久，该书广为流传。西班牙马德里博物馆收藏了一部抄本，1582年首次刊行。抗日战争中，我国学者杨兆钧据土耳其文译本译为汉文，题为《克拉维约东使记》。克拉维约死于1412年，他对东方的访问比马可·波罗晚了近一个世纪，虽然没有到达中国，但从他的记述中，我们仍然可以感到明代中国在西域的巨大影响。
（三）陈诚西使
明太祖、明成祖曾经派出过许多使臣出使西域，其中最著名的是陈诚。陈诚是江西吉水人，元至正二十五年（1365年）生。年轻时曾应试中举。洪武二十九年（1396年）春他奉命赴河西招抚撒里畏兀儿诸部。同年又赴安南谈判领土纠纷。建文三年（1401年）赴蒙古出使。这几次出使使他积累了与周邻民族交往的经验。成祖即位后有志于“通四夷”，在官吏中挑选通晓边情的人才，陈诚在太祖时代的出使经历使他成为合适的人选。
帖木儿死后，帝国陷于混乱。1408—1409年（永乐六年至七年），帖木儿第四子沙哈鲁（Shah Rukh）（这个名字在波斯语中意为“国王之精神”）平定内乱，成为国君。沙哈鲁放弃帖木儿征服明朝的打算，采取与中国友好的政策。永乐十一年（1413年）秋七月，他从哈烈城（Herat，今阿富汗西部赫拉特城）派出的使团到达北京。明朝从朱元璋时代起不断遣使帖木儿帝国，希望建立两大强国之间的正常关系的打算终于有了结果。成祖为之振奋，派出中官李达等人组成出使西域的使团，护送沙哈鲁的使团归回，并回访其国。陈诚在使团中充任书记。陈诚动身前，友人胡广在送行时曾劝他在域外“考其山川、著其风俗、察其好尚、详其居处、观其服食”，出使归来后可查证旧史记传，纠正谬误，使之成为将来国家修纂国史时可以利用的资料。后来陈诚在出使中果然详记经历，归国后按胡广的意见撰写了《西域番国志》和《西域行程纪》。
次年正月使团从酒泉出发，历玉门、敦煌、哈密、鲁陈（今吐鲁番柳城）、火州、吐鲁番等地，在以上各地或停三五日，或稍留一日，于三月初五到达崖儿城（今吐鲁番交河故城）。使团计划取道东察合台汗国，所以在崖儿城停留17日，打听道路。此时东察合台汗国马哈麻汗因迫于瓦剌压力，刚在不久前率部众西迁伊犁河。使团一行只打探到马哈麻迁至“山南”某处，离开崖儿城后遂分为两个分团，一队向北，循别十八里方向而行，由李达率领；一路西行，陈诚与李暹均在此分团中。北行的分团经别十八里、仰吉八里等处一路北行。西行分团经托逊，跨越博脱山，在阿达打班翻越天山，到达孔葛思河（今伊犁河上游支流巩乃斯河）（王继光：《陈诚及其〈西域行程纪〉与〈西域番国志〉研究》，刊于《中亚学刊》第3辑，1990年）。再西行便遇到马哈麻王派来迎接的使臣。使团在其地停留了13天，于五月初继续西行，渡伊犁河而南。此时北路使团已至河北岸，陈诚等派出一名担任百户的回回人哈三携带使团沿途所得善马回北京。
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