整个欧洲大陆笼罩在法西斯的阴影之下，美国举国上下却生活在一种浓郁的孤立主义氛围之中。绝大多数美国人对于战争所能引起的一系列问题视而不见。他们倾心于对付大萧条引起的无穷无尽的个人危难，无视那些把他们的注意力引向国外的劝告。他们反对美国卷入那似乎是永无尽头的恩怨和纠纷之中，宾夕法尼亚州州长乔治·厄尔就是这种思想的典型代表。他宣称：“让我们把眼睛转向国内。如果世界将变成一个荒芜、仇恨和苦难的原野，那就让我们更加坚定地守护和保全我们自己的自由绿洲。”
但是，在罗斯福看来，国家之间是相互依存，国家之间为了长期的繁荣与和平应该互相信赖，同时一项有效的对外政策需要国内稳定牢靠的支持，繁荣与和平之间是一种唇齿相依的关系。换言之，他相信，美国经济的繁荣最终要依靠国外正常经济的恢复——通过包括美国在内的所有主要的贸易强国的共同合作才能实现的恢复。罗斯福发现世界经济萧条和侵略问题是不易解决的，他担心美国严重的困难和强大的孤立主义势力是否允许他在海外作出任何行动。
孤立主义情绪在美国可以说是根深蒂固。探其根源，可以追溯到国父华盛顿发表的《中立宣言》和《告别演说》。华盛顿谆谆告诫美国人要信守这样一条准则：即坚决不要把美国的命运与欧洲任何一部分的命运纠缠在一起，以免使美国的和平与繁荣卷入欧洲的野心争夺、利益、情绪或反复无常的罗网中去。华盛顿的遗训被历届国会奉为圭臬，它在普通国民中的影响也相当广泛。美国与多事的欧陆间隔着大洋，并且交通不便，天然的屏障给美国人一种地远心自安的保守、自重心理。
坚决反对美国卷入国际纠纷的言行以及阻挠罗斯福可能迎击法西斯势力扩张侵略的活动，主要来自国会、内阁甚至罗斯福智囊团中的孤立派。它们主要代表中西部和西部的农场主和新兴工业资本家的利益要求，它们反对那些与欧洲关系密切的东部大财团和英国的国际金融财团。此外，赫斯特报系、库格林神父、朗、三K党人、德裔美国人联盟以及少数民族中的法西斯组织等，都是坚决的孤立主义分子。
20世纪20年代美国历史学家通过对第一次世界大战历史资料的重新发掘与研究，认为一战是帝国主义列强之间卑鄙的争夺战，并与军火的制造和贸易息息相关。美国媒体也认为1917年美国是被“发战争财的人和协约国”两种势力卷进了一场毫无价值的战斗事业中去的。舆论界的一些领袖甚至公开为他们在1917年把美国带进战争感到内疚，并决心永远不再滥用美国人民对他们的信任。历史学家进一步强调，第一次世界大战和南北战争一样，是个悲剧性的大错。修正论者认为，政治就是妥协的艺术，他们因此把布赖恩推崇为一战前外交活动的英杰。他们认为威尔逊发表的那些理想主义的声明，掩盖了谋取暴利者们恶劣的贪欲，而且全国都受到协约国巧妙宣传的摆布。参议员威廉·博拉等人则深信国际联盟“不过是欧洲军事机其中的一个齿轮”。还有不少人认为：如果要避免战争，就应当迁就希特勒，他要求生存空间似乎并非无理；他想把所有德国人联合在一面旗帜之下，在一些人看来，似乎是实行民族自决原则，做得比威尔逊在凡尔赛所做到的还要忠实。和平主义在20世纪30年代的美国极为盛行。
国内孤立派对罗斯福总统戒心重重，他们在罗斯福上任不久，就进行了一次有关武器贸易及其在世界政治中有害影响的调查。为了敲山震虎，1934年4月，参议院又成立了以著名孤立派北达科他州的共和党人杰拉尔德·奈为首的调查军火工业的特别委员会，主要调查为第一次世界大战期间的军火制造商和银行家。调查到最后得出的结论令人震惊：1917年美国参加欧洲战争既非保卫本国的利益，又非捍卫民主制以拯救世界，而是那些军火利益集团和金融家们施展阴谋诡计而招致的结果。该委员会同时发掘了不少耸人听闻的证据材料，以支持、佐证上述结论。于是美国民众就理所当然的认为华尔街为牟取暴利而需要战争。《芝加哥论坛报》、赫斯特报系以及一些历史学家和作家顺势推波助澜，使很大一部分公众舆论变成一种极其天真的意见，认为美国上次是受人蒙骗而卷入战争，为的只是让“死亡商人”发财，我们若再干预任何未来的欧洲战争就等于犯罪。
由于受民众反战情绪的影响，再加上国内大萧条的深重局面等待收拾、整顿，罗斯福在第一个任期内的外交政策基本上没有多大的自主性及可供他发挥的余地。另外一个重要的原因是罗斯福1932年竞选胜利所付的部分代价——即无条件地反对美国同国际联盟的集体安全努力进行合作和奉行建立在不卷入国外纠纷基础上的谨慎的中立政策——使他很难立即在当选后回归到真实的自我，充其量只能做一个遮遮掩掩的“私下的国际主义者”。所以，在很多公共场合，他只能迎合着孤立主义者的论调来谈美国的外交政策。他甚至怀疑，在孤立主义的大氛围下，外交政策的轻举妄动将会损害他所取得的阶段性的胜利。因此，他对于伦敦经济会议的冷漠和打击、对于胡佛的国联和战争贷款政策的继续贯彻以及听任国会通过空前的高额保护关税，都是他权衡利弊后不得己而为之的一种结果。它们是一种从原有的国际主义立场上的退却。总之，这一切，都可概称为“罗斯福的现实主义”。
但是罗斯福并不甘心一味地退却。当他有调查得知，将有大约2/3以上的议员赞成美国参加国际法庭时，1935年1月他立即要求参议院批准该法案。但是这一提案却在美国引发了一场轩然大波。以库格林神父和赫斯特报系为首的孤立主义极力渲染，把国际法庭说成是与国际联盟一样的可怕的组织，是国际银行家和财阀的罪恶工具，恪守传统准则的美国万万不能加入。在强大的舆论攻势之下，全国各地的抗议信件、电报如同雪片般飞向国会，邮差用手推车把它们不断地送到参议院办公室。同时，强大的院外集团成员也为反对此法案通过而四处奔波。参议员中的反对派由最初的10名增加到36名，该法案最终以7票之差未获2/3多数。罗斯福再一次体会到了孤立主义势力的厉害，这也使他更清醒地认识到，作为总统，他在外交事务中暂时还不能随意行动。他只能在斡旋中等待，或者在适宜的时候进行解释和引导。
孤立主义者反对参加国际法庭的呼声拨动了当时美国国内几根绷得最紧的琴弦，显示了美国对欧洲赖账不还的行径的满腔怒气以及唯恐欧洲不顾美国利益把它拖入又一次战争的忧虑；同时也显示了杰拉尔德·奈领导的特别调查委员会揭露的事实真相，这使人们产生战争将把美国的民主制度最后拖垮的担心。
同时，国际形势急剧恶化。1935年3月，纳粹德国不顾任何方面的反对进行扩军，同时还正式宣布德国在军备方面将不再受《凡尔赛条约》的约束。随后，德军举行了以进军莱因区为目标的军事演习，国防军司令部制定了代号为“红色”的对法作战方案和入侵奥地利的“奥托方案”，以及入侵捷克斯洛伐克的“绿色方案”。与此同时，墨索里尼则通过苏伊士运河源源不断地向东非集结军队，意大利法西斯不宣而战，越过马雷布河边界，从南北两方大举入侵阿比西尼亚（今埃塞俄比亚）。日本法西斯在这年的4月以后，紧锣密鼓地制造了旨在侵吞中国华北5省的“华北事变”。
严峻的国际局势使孤立主义者认为应立即制定一项中立法案或采取一切可能的预防措施，避免美国卷入战争。这不仅没有给罗斯福自主行事的权力，而且，由于报纸头条新闻充斥着埃塞俄比亚战争动向的消息，罗斯福的外交政策更加受到掣肘。议员们向国会提出了一系列主张严守中立决议案。罗斯福试图把决定中立的问题从外交委员会那里夺过来以防止国会通过一项无区别对待的严守中立法案，但此举立即引起外交委员会的委员们的强烈不满和抗议。4月初，杰拉尔德·奈通领导的调查军火贸易特别委员会也将把中立问题交给外交委员会去处理。罗斯福设法采取其他行动以阻止国会，他要求参议员皮特曼把提交外交委员会的全部中立法案搁置起来。
然而，全国上下都极其担心日趋恶化的意大利—埃塞俄比亚的紧张局势会成为另一次世界大战的序幕。因此，要求制订中立法的呼声越来越大。全国各类和平运动组织和反战组织掀起了一浪高过一浪的要求制订严守中立法案的运动。这种情势已迫使国会领导人发现，国会再也不能对这些要求置若罔闻了。
罗斯福当然希望能够自由行使外交权限，以表示美国将同其他民主国家一道反对任何地区的侵略。但他明白，国会和美国人民无意在国外采取大胆行动。如果他坚持推行自己的观点并试图在国际舞台上有所作为的话，就会影响1935年夏“第二次百日新政”期间他正在设法使国会通过的部分立法计划。情势的发展是罗斯福越来越担忧。后来，国会通过了一项妥协法案，该法案通过了一系列规定：对一切交战国实施武器、弹药和军需品的强制性禁运，同时授权总统确定哪些属于军需品和什么时候实施禁运；禁止美国船只向交战国运送军火；授权总统不保护乘坐交战国轮船旅行的美国人；规定建立一个军火管理委员会来监督从美国运出的武器。8月31日，罗斯福“勉强”签署了这个纯属追溯性的法律。孤立主义者取得了阶段性的胜利，异常兴奋。1936年2月，国会将1935年的中立法延长1年。
1936年大选前几个月的罗斯福只能顺应潮流，不能逆势而为，但是他个人对国际状况比对当前国内前景更为关注，而且更不乐观。他表示自己把每天24小时的相当一部分用于研究外交关系。罗斯福当时曾说：“我们避免承担可能使我们卷入国外战争的政治义务；我们回避同国际联盟的政治活动发生联系。……为了思考和筹划如何使我国不至卷入战争，我已经用了不知多少时间，而且还要继续使用不知多少时间。我但愿能使所有的国家都不受战争之苦；然而那不是我力所能及的。但我至少可以确保：美国的任何行动都不至于引起或促成战争。”
1936年7月，西班牙爆发内战。德、意法西斯公开进行武装干涉，以帮助佛朗哥击败共和国军和建立法西斯政权。罗斯福政府于8月7日发表了不干涉西班牙的声明。罗斯福这时的表现一度比某些鼓吹中立法的人更带有孤立主义色彩。他接受了英、法的观点，认为只有严格的不干涉，才有希望使西班牙战争局部化，从而避免一场可怕的世界大战。他对帮助西班牙共和国政府摆脱法西斯统治兴趣不大，甚至根本没有兴趣了。他只希望避免使西班牙战争发展成全面的欧洲战争。他主动向国会提议修改中立法，把武器禁运扩大到适用于发生内战的国家。1937年1月国会正式通过了补充中立法，对西班牙内战双方实行武器禁运。此时正值1936年大选的最后紧要关头，罗斯福更加急于赢得和平主义者、孤立主义者、天主教徒的支持。他甚至写信给美国驻欧洲各国的外交官员，要求他们回国为这次大选出力。
罗斯福在1936年与孤立主义者的“握手言欢”主要基于多方面的考虑。表面上看来，它只是一个简单的竞选策略，是一种违背罗斯福真实意愿的实用易行的权宜之策。实际上，它是罗斯福一贯政治风格的再次体现，他从来不肯公然将自己安排到易受攻击的阵营分明的地带。不到万不得已从不肯暴露自己，这是他“如狐狸般狡猾的一面”。此外，1936年的罗斯福还希望通过接受甚至主动要求修订中立法这些举动，来消除全国对总统拥有过大的控制权而日益增长的忧虑。总统的权力随着新政纲领的实施而不断扩大，人们认为只有严格限制总统的决定权，才能避免再次发生上次世界大战的悲剧事件。现在他主张对西班牙实施禁运有着冠冕堂皇的理由——制止一场欧洲战争。由于为和平而作的这一点努力不需要美国承担任何国际义务，所以在国内也几乎完全不需要承担什么责任。1936年的大选的成功似乎证实罗斯福的策略是有效的。
罗斯福在竞选连任获胜后，直到1937年10月为止，他基本上奉行孤立主义的原则，表现得同1936年没有什么两样，或者说起色不大。德意日法西斯侵略行动步步加紧，但是孤立主义者似乎并没有什么觉悟，反而更加畏首畏尾了。
1937年10月5日，罗斯福在孤立主义的大本营芝加哥发表了著名的“防疫演说”。他以自己的观感开头，随即便转入主题——和平。希望最近已被一种对灾难的习惯性恐惧所替代，无辜的人民和国家正在因为贪婪势力范围和霸权而被残忍地当做牺牲品。“爱好和平的国家必须作出一致的努力去反对违反条约和无视人性的行为，这种行为今天正在产生一种国际间的无政府主义和不稳定状态，仅仅依靠孤立主义或中立主义，是逃避不掉的。”随后罗斯福强调，目前严重的情势所涉及的问题是战争与和平、国际法，尤其是人道的原则，而不再是个别条约的特定条款遭到了违背。“世界上无法无天的流行症看来确实在蔓延之中。当生理上的流行症开始蔓延时，社会就会认可并参与把病人隔离起来，以保障社会健康和防止疾病传染。”演说的最后罗斯福强调，美国政府决心置身于战争之外，然而当局并不能保证美国不受战争灾难的影响和避免卷入战争的危险。美国痛恨战争并希望和平。因此，美国正积极从事于寻求和平。
罗斯福的“防疫演说”被称为用于测试舆情的气球。这次演说之后，马上就引起孤立主义者的强烈反对。面对这种阵势，甚至连总统自己手下的人也劝他不要在反对法西斯侵略问题上正面前进。因此，罗斯福很快退缩了，没有采取任何“隔离”措施。
1937年12月12日，日军向南京发动了进攻，在日本华中方面军司令官松井石根和第6师师长谷寿夫指挥下，在全城进行了40多天的血腥屠杀，使用集体枪杀、活埋、刀劈、火烧等惨绝人寰的方法，杀害中国平民和被俘军人达30余万人。吃水不深的美国炮舰“帕奈”号停泊在长江位于南京西南大约27英里的地方，一些美国商人、外交官和新闻记者正在舰上避难。一群日本轰炸机对“帕奈”号进行了轮番轰炸。当乘客和船员们坐木筏和小船上岸的时候，日本飞机又进行了扫射。两名美国水兵和一名意大利记者中弹身亡，还有40人受伤。三艘油轮也受到轰炸和扫射，在下沉之前冲到了浅滩，油轮上的中国船员逃到岸上。同一天在长江上的几艘英国船也受到了袭击。罗斯福和国务卿赫尔对日本法西斯军队肆意击沉“帕奈”号的行为义愤填膺。他们向东京发了一个愤怒的电报，要求对击沉这艘炮舰并造成美国人伤亡的事件进行道歉和赔偿。然而，这一事件没有惊醒反而助长了孤立主义情绪，他们深恐此事将导致美日对抗。
1938年1月，罗斯福向国会提交了一份要求增加国防开支的特别咨文。“作为陆军和海军的总司令，”罗斯福说，“根据宪法赋予我的责任，我应该向国会报告，鉴于其他国家的武装力量日益强大，我们的国防力量不足以达到维护国家安全的目的，因此需要加强。”总统要求国会拨款104亿美元，其中很大一部分用于加强海军力量，因为海军被视为美国的第一道防线，提出美国必须准备两洋作战，要建立两洋标准的海军，即建立等于德、意、日三国海军力量总和的两洋舰队。当时日本海军已建造了世界上最大的战列舰——68200吨的“大和”号和“武藏”号，它们配备的火炮口径是181英寸，而美国海军按照条约规定的限制配备的火炮口径是16英寸。孤立派一开始对这一提案强烈反对，国会要求总统表明，不使用美国海军来保护在作战区域做生意的美国人，也不用来“巡弋世界各地”和“强迫实施国际法和国际秩序”，反对与英国取得任何谅解和协议，并要求美国从远东撤出军队和商务代表、承认“满洲国”，主张对日本实行绥靖政策。经过长期激烈的辩论，罗斯福扩大海军装备的法案才得以通过。
1938年8月，捷克斯洛伐克被肢解。罗斯福对局势的发展感到震惊。展现在他面前的是这样的一幅世界图景：奥地利被希特勒兼并了，捷克斯洛伐克被希特勒肢解了，柏林—罗马轴心更加肆无忌惮，中欧和东欧实际上已经成了法西斯德国的势力范围，日本正进行着侵略中国的大规模战争，并在太平洋上蠢蠢欲动，同西方的德国、意大利遥相呼应。美国在东西方的利益都受到严重挑战。于是，罗斯福向国会提出了取消中立法案的禁运条款。他认为中立法不利于受害者，实际上是帮助了侵略者。在此后的300天中，罗斯福为修改中立法进行了艰苦的斗争。参议员们在会见时对罗斯福施加压力说，全体共和党议员和25%的民主党议员都反对废除武器禁运条款。在这次不愉快的会晤后不到两个月，欧洲战争爆发了。可是孤立派不服输，组织了一次广播运动，大造舆论反对修改中立法。
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