赵高原是赵国人。生于赵国王族之家。其父与赵国国君同宗。后来，他的父亲犯了罪，被处以腐（宫）刑。家人受到株连，他的母亲被罚作宫奴婢，赵高和他的几个兄弟亦被阉割成了太监。公元前222年，秦国大军攻灭赵国，赵高等人亦同被掳至秦国。
赵高生性刁滑，善于阿臾奉承，溜须拍马。他还有一个特点，博闻强记，通晓法律，对秦朝律令凡五刑细目若干条，过目不忘。他在秦宫服役，凡秦始皇披阅案牍，遇有刑律处分，稍涉疑义，一经他在旁参决，无不如律。时间一长，便深得皇帝赏识，渐加宠信。秦始皇为统治之需要，正四下网罗人才，便把赵高由普通宦官提拔为中车府令，专门负责皇帝的车马。赵高还善于察言观色。经过在秦宫中的一段时间观察，他发现小皇子胡亥深得秦始皇的偏爱，他想，取悦于胡亥，将是自己进一步取得皇宠、将来能飞黄腾达的极好阶梯。于是，他便寻找一切机会接近胡亥。很快，便和胡亥混熟了。少年胡亥对讼狱判决很感兴趣，赵高便投其所好，经常为他教授法律条文，并征引实际案例进行讲解，以博得胡亥的欢心。这样，不仅赵高成了胡亥的心腹，秦始皇也视他为忠臣。
秦始皇统一天下之后，便实施了一系列巩固封建大一统政治的措施。如划分全国为三十六郡，置郡守等官员进行管理；收缴民间兵器，铸铜人十二个置于宫中；统一法律、文字和度量衡；迁天下富者十二万户于咸阳；北击胡人，修筑万里长城等等。为威慑和镇压六国残余势力，秦始皇自公元前219年开始，到全国各地进行巡视。目的是“以示强，威服海内”。同时，又大行“焚书坑儒”之暴行，严厉打击知识和舆论界的异己分子。为求长生不老，他还多次派人去遥远的海上访仙求药。
秦始皇的残暴统治政策，引起了老百姓的不满和反抗。秦始皇非常迷信，信天命和神鬼，于是，反对他的人便利用他的这种心理，大造舆论。如公元前221年里的一天，东郡某地忽然从天上掉下一大块陨石。有一个人便偷偷地在这块陨石上刻了一句谶语：“始皇死而地分。”秦始皇得知后勃然大怒，立即派御史前往调查，但始终未找到刻字者。秦始皇就下诏把当地的百姓统统杀掉，把陨石烧毁。同年秋天，在华阴县又发生了一起“山鬼事件”。一天夜晚，秦始皇的一个使臣从华阴西北六里处的平舒经过，在路旁忽然闪出一个人来，拦住使臣，对他说：“替我告诉滈池君，今年祖龙死。”使臣迷惑不解，追问是什么意思，那人不再言语，只抛给他一块璧玉，一闪身就不见了。使臣慌慌张张回到秦宫，将璧玉交与秦始皇，并报告了事情经过。秦始皇听了，假装不在乎地说：“此山鬼不过知道一年之内的事情罢了。”过后，秦始皇自言自语地说：“祖龙是说天下第一个皇帝呀。”他意识到“祖龙”指的就是他自己。他又仔细验看了使臣带回的那块璧玉。原来就是他八年前巡视南方时投于长江的那块。秦始皇很害怕，连忙找人卜了一卦，卦象显示，要想大吉大利，必须迁民和出游四方。于是，秦始皇先诏令榆林县内三万户居民全部迁往他乡，接着又决定次年冬十月，第五次外出巡游，以期望应验卦辞，弭祸消灾。
公元前210年冬十月，秦始皇恰好50岁。他按原定计划令右丞相去疾留守京师，处理财务，自己带着左丞相李斯、中东府令赵高及小儿子胡亥及一班人马车队，浩浩荡荡出了咸阳城。十一月，始皇一行走到了云梦泽，在九嶷山下祭奠了舜帝。然后，再沿江东下，到了绍兴，登会稽山祭祀了大禹，并为自己此次出游刻石立碑，以示纪念。由于一路劳累过度，在返回途中，走到平原津时，始皇忽觉身体不适，寒热发作，连饭也吃不下了。日间尚勉强支持，夜里却不得安眠，心神恍惚，言语狂谵。随驾御医诊脉进药，均不见效，反而逐日加重，生命垂危。左丞相李斯见始皇病笃，很是着急，便急催车马，快返京师。当行至沙平台（今河北平乡县）附近时，始皇病情恶化，难以前行。幸好此地尚有原赵国的行宫，始皇暂憩乘舆，在行宫住下。李斯明知始皇临近死期，应该启问后事了，但他知道始皇最忌“死”字，怕触犯忌讳，因而不敢轻易进陈。这时，始皇也感到自己不行了，便将赵高叫到跟前，命他草拟遗诏，命在上郡做监军的大儿子扶苏把军队交给大将蒙恬，速回咸阳，办理丧事。
秦始皇死后，阴险诡诈的赵高并没有立即将诏书送往上郡，他早就蓄谋趁始皇死后，独揽朝政大权。公子扶苏是秦始皇的长子，为人正直，但性情软弱。他因向秦始皇进谏，惹恼了父皇，便被遣往边关，与大将军蒙恬一起防御匈奴。按照秦始皇的遗诏及惯例，扶苏应该继承皇位是毫无疑问的。但赵高想，如果扶苏当了皇帝，肯定会重用蒙恬，这是赵高所不能容忍的。赵高与蒙恬的弟弟蒙毅是生死冤家。一次，赵高因招权纳贿，舞法弄文，触犯了刑律。秦始皇派蒙毅审理此案，蒙毅依律判赵高死罪。秦始皇不忍，不但免了赵高的罪行，还给赵高官复原职。所以，赵高对蒙氏兄弟一直怀恨在心，伺机报复。他绝不能让蒙氏家族掌管大权。但如果立秦始皇的小儿子胡亥当皇帝，情况可就大不相同了。赵高一直担任胡亥的老师，胡亥对赵高也是言听计从。再说，胡亥年纪尚幼，许多事情还不能独立处理，到时就会由赵高说了算。
有了这些缘由，赵高便把秦始皇给扶苏的遗诏和皇帝玉玺都藏在身上，把丞相李斯、胡亥和知道秦始皇去世的几个宦官都叫到一起，对他们说：“皇帝刚刚去世，其他人都不知道，我想我们要保守秘密，因为皇上是在外头去世，朝廷还没有确立太子，搞不好会引起天下大乱，反对朝廷的人也会乘机造反，因此，一定要隐瞒消息。”李斯等人一听，赵高的话倒也很有道理，也就同意了。
随后，赵高又开始动员胡亥和说服李斯，意为害死扶苏，立胡亥为帝。赵高私下对胡亥说：“圣上驾崩，不闻分封诸子，乃独赐长子书，长子一到，嗣立为帝，如公子等皆无寸土，岂不可虑！”说着，还拿出了秦始皇给扶苏的信，让胡亥看。胡亥看完信，回答说：“我闻，知臣莫若君，知子莫若父，父无遗命分封诸子，为子自应遵守，何待妄议？”
赵高听了，摇了摇头，又说道：“公子错了。今天下大权，全在公子与高及丞相之人，愿公子早自为谋。须知人为我制，与我为人制，大不相同，怎可错过？”胡亥有些不高兴，说道：“废兄立弟，便是不义，不奉父诏，便是不孝，自问无才，因人求荣，便是不能，三事统皆背德，如或妄行，必至身殆国危，社稷且不血食了！”
赵高哑然笑道：“臣闻汤武弑主，天下称义，不为不忠；卫辄拒父，国人皆服，孔子且默许，不为不孝。从来大行不顾小谨，盛德不矜小让，事贵达权，怎可墨守？及此不图，后必生悔，愿公子听臣之计，毅然决行，后必有成。”胡亥听了赵高一番话，也有些动心，沉吟一会儿，又叹息着问道：“今大行未发，丧礼未终，怎得为了此事，去求丞相？”
赵高见胡亥已经入道，听信了他的主张，便连忙说：“时乎时乎，稍纵即逝！臣自能说动了丞相，不劳公子费心！”
赵高于是就去找左丞相李斯。李斯问赵高道：“圣上的遗书已发出否？”赵高四下里看了看，让李斯屏退左右，便凑到李斯耳边，低声说道：“遗书现在还在胡亥手中，高正为了此事，来与君商议。今日圣上崩逝，外人皆未闻知，就是所授遗嘱，只有高及君侯，当时预闻，究竟太子属诸何人，全凭君侯与高口中说出。君侯意中，果属如何？”李斯听了，大吃一惊，正色道：“汝言从何处得来？这是亡国胡言，岂人臣所得与议么？”赵高并不动气，仍不紧不慢地说：“君侯不必惊慌，高有五事，敢问君侯。”李斯问：“汝且说来。”赵高说：“君侯不必问高，但当自问，才能可及蒙恬否？功绩可及蒙恬否？谋略可及蒙恬否？人心无怨，可及蒙恬否？与皇长子的情好，可及蒙恬否？”
赵高一连串的五问，只问得李斯连连摇头，他沉吟了一下，才答道：“这五事原皆不及蒙恬，敢问君何故责我？”赵高正了正衣襟，两眼望着窗外，似有所感地说道：“高本为内官厮役，幸得赖知刀笔，入事秦宫二十余年，未尝见秦封赏功臣。得传二世，是将相后嗣，往往诛夷。皇帝有二十余子，为君侯所深悉，长子刚毅武勇，若得嗣位，必用蒙恬为相，难道君侯尚得保全印绶，荣归故里么？高尝受诏教习胡亥，见他慈仁笃厚，轻财重上，口才似拙，心地却明，诸公子中，无一能及，何不立为嗣君，共成大功？”
这赵高为扶持胡亥当傀儡皇帝，达到他受宠信得专权的目的，鼓动着如簧之舌，滔滔不绝，对李斯软硬兼施，动之以情理，晓之以利害。真是费尽了心机！但此时的李斯，仍很“顽固”，不同意赵高的意见。他站起身来，似有逐客之意，大声说道：“君毋再言！斯仰受主诏，上听王命，得失利害，无暇多顾了！”赵高转动着两只三角眼，报定不达目的决不罢休的信念，一点也没有要离开的意思，并说道：“君侯所言差矣。安即可危，危即可安，安危不定，怎得称明？”李斯说：“斯本上蔡布衣，蒙上宠擢，得为丞相，位至通侯，子孙并得食禄，这乃主上特别优待，欲以安危存亡属斯，斯怎忍相负呢？且忠臣不避死，孝子不惮劳，斯但求自尽职守罢了！愿君勿再生异，致斯得罪。”
赵高从李斯的语气中似乎体会到了些什么。他知道这位李斯也是色厉内荏，堡垒就要攻克了。于是便再进一步，用胁迫的口吻说：“从来圣上无常道，无非是就变从时，见末知本，现指睹归。今天下权命，系诸胡亥手中，高已从胡亥意旨，可以得志，惟与君侯相好有年，不敢不真情相告，君侯老成练达，应该晓明利害。从外制中谓之惑，从下制上谓之贼，秋霜降，草花落，水摇动，万物作，势有必至，理有固然，君侯岂尚未察么？”李斯又叹了口气，说道：“我闻晋易太子，三世不安；齐桓兄弟争位，身死为戮；纣杀亲戚，不听谏臣，国为丘墟，遂危社稷。总之逆天行事，宇宙且不血食，斯亦犹人，怎好预此逆谋？”赵高假装生气，站起身来，说：“君侯若再疑惑，高也无庸多说。惟今尚有数语，作为最后的忠告。大约上下合同，总可长久，中外如一，事无表里，君侯诚听高计议，就可长为通侯，世世称孤，寿若乔松，智如孔墨，倘决意不从，必至祸及子孙，目前就恐难免。高实为君侯寒心，请君侯自择去取罢！”说完，转身就要离去。
李斯一想：这事关系甚大，胡亥和赵高，看来早已通同一气，非我一人所能制止，我若不从，必有大祸。但从了又觉得违心，一时内心很矛盾。禁不住仰天长叹，流着眼泪说：“我生不辰，偏遭乱世，既不能死，何从托命！主上不负臣，臣却要负主上了！”说完，便向赵高表示，他同意立胡亥为帝。
赵高终于做通了李斯的“思想工作”，乐呵呵地走了。他见到胡亥，就兴高采烈地对他说：“臣奉太子明令，往达丞相，丞相斯已愿遵从。”
胡亥听说李斯已同意，乐得将错就错，去做那一朝天子。于是，赵高、胡亥和李斯三人共同策划，把秦始皇写给扶苏的原信毁掉，伪造了一道秦始皇在沙平台留给丞相的遗诏。遗诏上写着应立胡亥为太子；同时，又伪造了一份秦始皇令扶苏、蒙恬自杀的诏令：“朕巡天下，祷祠名山诸神，以延寿命。今扶苏与蒙恬，将师数十万以屯边，十有余年矣，不能前而进，士卒多耗，无尺寸之功，乃反数上书，直言诽谤我所为，以不得归为太子，日夜怨望。扶苏为子不孝，其赐剑以自裁；恬与扶苏居外，不能匡正，应与同谋，为人臣不忠，其赐死！以兵属裨将王离，毋得有违！”赵高还在这封伪造书信上盖了皇帝的玉玺，然后封严，派一个心腹门客，将信火速送往上郡扶苏处。
信使昼夜兼程，很快到了上郡，当着扶苏的面，宣读了所谓秦始皇的信。扶苏听完，痛哭流涕，泣不成声，回到内宅，拔剑就要自尽。蒙恬感到事出突然，有些怀疑。他赶忙上前劝阻扶苏道：“主上在外，未立太子，令臣将三十万众守边，公子为监，这是天下重任，非得主上亲信，怎肯权授！今但凭一使到此，便欲自杀，安知其中没有诈谋。不如派人驰赴行在，再行请命，如果属实，死也未迟！”未待扶苏回答，使者在门外连声催叫扶苏速照皇帝旨意办理。扶苏为人忠厚仁义，忙对蒙恬说：“父要子死，不得不死，我死便罢，何必多请。”说完，挥剑往颈上抹去，一股鲜血喷涌而出，扶苏倒地毙命。蒙恬不肯自杀，使者便把他交给了当地的官吏，将他押在阳周城的监狱里。
就在信使前往上郡的同时，赵高等人也开始携始皇尸体离开沙平台，欲取道井陉，过九原，回京师咸阳。此刻，他们仍对外封锁始皇已死的消息。于是便把秦始皇的尸体装进棺材，藏在他平时乘坐的车子里，让亲信太监赶车，到吃饭的时候，照样送上饭菜；群臣有事，照样禀报。沿途仍像原来皇帝出巡返驾时一样，鸣锣开道，所经之处的文武百官，不知始皇已死，仍跪在车前向“秦始皇”汇报他们的政绩，贡献特产。躲在车里的一个宦官还假托秦始皇的命令，批准官员们的奏事。
拉秦始皇尸体的车子向咸阳进发。当时虽已入秋，但天气仍很炎热，时间一长，始皇的尸体就开始腐烂了，发出阵阵恶臭。赵高为掩住臭味，以免泄漏机密，便假借皇帝之命，伪造一道诏令，令百官车上，都要装载一些鲍鱼。百官不解其意，但圣命难违，只得照办。鲍鱼向有臭气，各车中都有装载，直弄得臭气冲天，人人掩鼻，只知是鲍鱼之臭，不再怀疑其他了。
大队人马回到咸阳。都中留守冯去疾等百官，按例出郊迎驾。赵高又假传圣旨，称皇帝病重，免除朝拜。冯去疾等人也就信以为真，拥着车驾，驰入咸阳宫。正巧这时赵高派往上郡的使臣也赶了回来，向他报告说扶苏已自刎，蒙恬被投入监狱。赵高听了大喜，一颗悬着的心一下子落了地。随后，他们公布了秦始皇的死讯及伪造的定胡亥为太子的遗诏。在办理秦始皇丧事的同时，胡亥也顺利地登基称帝，史称秦二世。赵高因阴谋扶立二世皇帝有功，被二世立即封为郎中令。赵高从此成为二世的近臣，宠位有加，经常出入宫禁，侍奉在皇帝左右，而且大权在握，开始了一系列干政篡权、祸国殃民的行动。
赵高首先继续玩弄他惯用的骗人的伎俩，于二世登基第二年的春天，给胡亥出主意，让他沿着当年秦始皇东巡的路线出巡天下，并在秦始皇当年立的石碑上刻字纪事。用这些来证明胡亥是位大孝子，的确是秦始皇自己生前选中的，非常合适的皇位继承人，以此遮掩天下人的耳目。
“其次，阴险狡诈的赵高认为对那些对二世皇帝持怀疑态度及反对者，还应采取更为严厉的措施，进行彻底打击乃至剿灭之。一天，赵高又凑到二世跟前进谗道：臣闻先帝未崩时，曾欲择贤嗣立，以陛下为太子，只因蒙恬擅权，屡次谏阻，蒙毅且日短陛下，所以先帝遗命，仍立扶苏。今扶苏已死，陛下登基，蒙氏必将为扶苏复仇，恐陛下终未能安枕哩。”胡亥听了，赶忙追问：“依卿之见，该如何处置？”赵高眼珠一转，诡计便来，说道：“陛下莫慌，臣自有主张。陛下以文难治，必须以武力治之。先可制定严刑酷法，清除大臣中心怀不满者，抄斩满门，株连九族，不留后患！”胡亥又问：“诸公子尚思与我争位，如何是好？”赵高用眼角看了看四周，故意拉长声说道：“所有宗室勋旧，应一体除去。然后，另用一班新进人员，贫使骤富，贱保骤贵，这些人自然感恩图报，誓死为陛下尽忠，到那时，陛下就可高枕无忧了！”秦二世听完，非常高兴，连忙说道：“卿言甚善，朕当照办！”
秦二世在赵高的怂恿下，开始了一场大屠杀。先由赵高制定出新的律令，然后将朝臣们“对号入座”，一一处置，撤的撤，杀的杀。蒙毅当然是首当其冲了。赵高派御史曲宫赍诏到蒙毅住处，宣诏赐死。未待蒙毅辩解，曲宫已拔出佩剑，一剑将蒙毅头颅砍落，随后还宫复旨。赵高为达到自己的目的，对秦二世的兄弟姐妹们也不放过。他以莫须有的罪名，一共逮捕了秦二世的12个哥哥，10个姊妹下狱。赵高亲自审问他们，并施以酷刑。诸公子、公主们被打得死去活来，委屈招供，承认所谓的谋反之罪。最后，这些人全被斩首或车裂。二世另外三个哥哥将闾等人，亦受株连，在关押中被迫自杀身亡。还有一个哥哥怕株连妻小，主动请求自尽。其他因受株连而遭杀戮致死者，亦无计其数。
在赵高指使下的这场大屠杀威慑作用的确不小，满朝文武，人人自危，黎民百姓鸡犬不宁。大臣劝谏被认为是诽谤朝廷，因此谄媚奉承之风盛行，众大臣以此来保存俸禄。赵高的目的达到了，他非常得意。为了进一步取得二世宠信和干政专权，赵高又对秦二世说：“现在差不多了，大臣们整天提心吊胆，害怕掉了脑袋，已没有时间和精力去搞别的了。陛下现在可以尽情享乐，一切琐事由臣下我代劳。陛下不必再费心了。”于是，秦二世在赵高的劝说下，真的不再上朝议政，而只与赵高在禁宫中议事，其他大臣已很难再见到皇上。赵高的权力日益增大。
赵高为爬上最高权力顶峰，取二世而代之，还有一个障碍，那就是丞相李斯。因而，赵高把下一个进攻的目标，就定在了李斯头上。李斯因在沙平台事件中拥立胡亥有功，胡亥称帝后，他又阿谀奉承，滥征租赋，大兴土木，以供二世荒淫挥霍，所以保住了官职。但赵高还是将他视为眼中钉，设计好了圈套等他钻。
一天，赵高来到李斯府上，故作忧愁地对李斯说：“关东群盗如毛，警信日至，皇上仍在恣意淫乐，征调役夫，修筑阿房宫，采办狗马等无用之物，充斥宫廷，不知自省。君侯位居相位，不比高等服役宫人，人微言轻，怎可坐视不言，忍使国家危乱呢？”李斯回道：“非我不愿进谏，实因主上深居宫中，连日不出视朝，叫我如何面奏？”赵高见李斯已经上钩，暗暗高兴，随后又诡秘地对李斯说道：“这有何难，待我探得主上闲暇，即来报知君侯，君侯便好进谏了。”
赵高设圈套、施毒计，目的是害死与他在宠位上有碍的重臣李斯，以便进一步实现他控制傀儡皇帝、独断专行乃至取而代之的野心。
机会终于来了。一日，那昏庸的二世皇帝正在后宫花园中与众嫔妃宫女玩得高兴，赵高赶忙派一小太监前往丞相府，告诉李斯，说皇上此时正闲着没事，可以前去奏事。李斯闻听，急急忙忙穿好衣服，匆匆赶到宫门外，请求见皇帝。二世皇帝此刻正玩在兴头上，美女环围，左拥右抱，守门太监接连通报了三次，说丞相有要事面奏。二世玩兴被扰，大不高兴，怒气冲冲地问道：“朕平时闲暇颇多，丞相并不奏事，今日事忙，他却来败我兴致，莫非丞相小瞧我不成？不见！”李斯被传旨叱回。此后，赵高又施用同样计谋，不仅使李斯频吃闭门羹，而且大大惹恼了秦二世。赵高便乘机进谗，说是沙平台矫诏，李斯实为谋划者，实际上是想裂地封王，升官发财，可至今仍是一个丞相，所以他心早就怀有不满之意了。听说他的大儿子李由是三川郡郡守，他父子很可能已在私下谋反，近日屡来求见，定有歹意，不可不防。二世听了，正在考虑此话是真是假，赵高又进一步进谗道：“楚盗陈胜等人，统是丞相老家邻县人，为什么得以横行三川，未闻李由出击？这就是真凭实据了。请陛下速拘丞相，毋自贻患？”二世一听这番话，想到李斯近日连连欲上奏，对赵高的谗言确信不疑。便开始考虑如何处置李斯。但过后再想，感到此案重大，不好草率从事，于是便派人先往三川郡，调查李由与盗贼勾结的事。赵高听说后，便暗中贿赂使臣，嘱他诬陷李斯父子。
这件事传到了李斯的耳朵里，李斯急了，他赶忙去找二世申诉喊冤，碰巧二世正在甘泉宫看角抵比赛，不想见他。李斯没见到皇上，就连夜草书奏本，向二世揭发赵高有不法行为，想谋杀皇帝，篡夺君位，请求皇上尽早杀掉赵高，免除后患。这真是宫中争宠夺位的厮杀，只可惜李斯在皇帝的心中不能与赵高相提并论。因为赵高整日在皇帝左右，投其所好，令皇帝对他信任有加。二世阅过李斯本章，环顾左右说：“赵高为人，清廉强干，下知人情，上适朕意，朕不任赵君，将任谁人？丞相自己心虚，还来诬劾赵君，岂不可恨！”说完，即把李斯原奏掷还了李斯。这一掷，也就决定了李斯的命运。李斯见二世不听，便又去找右丞相冯去疾、将军冯劫，联名上书二世皇帝，请求罢修阿房宫，减免四方徭役，并再次弹劾赵高。这下子更加激怒了秦二世。二世愤然作色道：“朕贵为天子，理应肆意极欲，尚刑明法，使臣下不敢为非，然后可制御海内。试看先帝起自侯王，兼并天下，外攘四夷，所以安边境，内筑宫室，所以尊体统，功业煌煌，何人不服。今朕即位二年，群盗并起，丞相等不能禁遏，反欲举先帝所为，尽行罢去，是上不能报先帝，次又不能为朕尽忠，这等大臣，还要他何用？”赵高在旁，又是一番添油加醋，二世怒然下诏，逮捕李斯，严加审问。
赵高领命，先将李斯、冯去疾等三人逮捕下狱。冯去疾不甘受辱，在狱中自杀身亡。赵高对李斯施以严刑，逼他承认与子李由谋反，同时，把李斯的亲朋好友都关了起来。李斯受刑不过，被迫招供，承认要造反，但这毕竟是委屈之词。他又在狱中写信给二世，陈辩自己的冤情，希望皇帝能宽恕他。谁知送信的狱吏却把信交给了赵高。赵高看过，担心李斯翻供，便再施毒计，派自己手下之人扮成御史等法官，轮翻提审李斯，逼他承认谋反是实。只要李斯一喊冤，立即用酷刑拷打。秦二世派来的真御史来提审李斯，核实口供，李斯不知，怕再次挨打，未待动刑，就全部“招认”了。御史回宫向二世皇帝报告后，二世很高兴，认为赵高是个大忠臣，是他帮助自己除掉了李斯这个叛逆分子。
秦二世二年（前208年）七月，赵高在二世的授意下，将李斯处腰斩之刑，并灭其三族。李斯被押赴刑场时，回过头来对他的二儿子说：“我欲与汝再牵黄犬，出上蔡东门，赶捕狡兔，已不能再得了！”父子二人一起流着泪，离开了人世。在这之前，李斯长子李由已在三川郡被起义军杀死。前往调查的使臣回京报告，被赵高拦住，他编了一篇假奏章，谎说李由想要造反，已在当地被依法处决了。
李斯死后，赵高专权的一大障碍被清除了，秦二世很快封赵高为丞相，朝中诸事，无论大小，全都由赵高来决定。赵高在一人之下，万人之上，整天发号施令，俨然一个“二皇帝”。但是，赵高还不满足，他要伺机除掉秦二世，爬上最高权力宝座。就在此时，农民起义的风暴已席卷全国，秦军一战即溃，大将章邯已投降了项羽，大将王离则当了起义军的俘虏。赵高认为政变时机已到，便粉墨登场了。
赵高是个精明人。他在正式政变之前，害怕群臣不听他的指使，就想出一个主意，试探他在众人心中的威慑力。一天，他弄来一头鹿献给秦二世，说：“这是一匹马，我把它献给皇上。”二世一看，并不是马，便笑着说：“丞相说错了，如何说鹿为马？”赵高仍说是马，二世还是不信，回头问左右的大臣们。大臣们的面部表情很复杂，有的什么也不说，有的阿谀奉承赵高，说的确是马，而也有的大臣坚持说是鹿。二世昏庸，以为是自己眼花，把马看成了鹿。于是，命大臣给卜卦。卦象表明，二世祭祀时没有斋戒，所以才出现这种现象，现在应急需斋戒。秦二世信以为真，立即搬进上林苑斋戒去了。秦二世前脚一走，赵高随后便把说鹿的那几个大臣给杀了。从此，朝臣们更加惧怕赵高的权势了。
秦二世在上林苑中，每天打猎游玩。一天，二世出猎，碰巧射杀了一个路过上林苑的农民。赵高知道后，便派咸阳县县令阎乐上一奏章，说：“不知何人射杀死一人，尸体移到了上林苑。”赵高知此人是二世所杀，便对二世说：“陛下无故射杀无罪之人，天神必然降灾，陛下为避灾，还是离开京师远些好。”二世听了很害怕，就急急忙忙跑到咸阳东南郊的望夷宫躲灾去了。
于是，赵高找来郎中令赵成、咸阳县令阎乐，共同商议发动宫廷政变，杀死秦二世。郎中令赵成可以随便出入宫禁，赵高命他为内应。咸阳县令阎乐手下有部分兵力，赵高命他率军士假扮山东农民起义军，攻打望夷宫。赵高坐阵指挥全局。
一场血腥的宫廷政变开始了。先是由郎中令赵成在望夷宫内造谣说强盗军队攻过来了，并命令阎乐召集军队保卫望夷宫。与此同时，阎乐派一部分亲信化装成农民起义军，把阎乐母亲抓起来，暗中送到赵高家中。阎乐则自己带一千多名军士们以追贼为名，直奔望夷宫而来。
阎乐杀掉守门卫士，围住了秦二世。二世大惊，忙喊卫士，可无人敢答应。阎乐说：“陛下骄恣不道，滥杀无辜，天下已共叛陛下，请陛下速自为计！”二世问：“汝由何人差来？”阎乐明白告之是丞相赵高。二世欲见赵高，遭到拒绝。二世说：“据丞相意见，料必欲我退位，我愿得一郡为王，不敢再称皇帝，可否？”阎乐不许。二世说：“既不许我为王，就做一个万户侯吧！”又遭阎乐拒绝。二世流着泪说：“愿丞相放我一条生路，与妻子同为黔首。”阎乐的眼一瞪，说：“臣奉丞相命，为天下诛陛下，陛下多言无益！”说完，指挥军士上前，欲杀二世，二世料无生还的可能，便心一横，拔剑自刎。
二世死后，赵高又立二世兄子子婴为秦王，仍想独揽大权。这子婴早已看透了赵高的阴谋，于是，在他当政后，便设下一计，在他两个儿子的协助下，诛杀了祸国殃民的赵高。但不久，由秦始皇创立的大一统秦王朝，便在项羽和刘邦军队的攻击下，土崩瓦解了。
受宠之阉宦侍宠干政专权、残害异己、阴谋篡位、祸国殃民，秦时赵高是为第一人。赵高得宠，在于他善于向主子献媚，善于投其所好。而他能恃宠于朝中长时间专横跋扈、胡作非为，也与当政者昏庸无能、用人不当有直接关系。赵高阴谋害死秦始皇的法定继承人、公子扶苏，立昏庸的胡亥为傀儡，并翦除了妨碍他搞阴谋诡计的异己分子，实现了他干政专权的目的，进而还想弑君后取而代之。赵高的所作所为，完全打乱了一代雄主秦始皇生前的计划安排，也使当时的阶级矛盾和统治集团内部矛盾不断激化。笔者认为，秦世之祚短，二世而亡，除社会原因外，与赵高恃宠专权有直接关系。
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