当时黄忠已死，马超镇守凉州，只有赵云是老将，刘备因他上谏阻止东征，不让赵云作前锋，只让他运输军粮，作为后应。益州从事秦宓极力劝谏，说天时不利，恐怕会有所闪失。刘备闻听此言，十分恼怒，将秦宓抓进狱中囚禁起来。随后，刘备领兵向东，直指秭归。途中接到从阆州送来的书信，刘备以为是张飞派人送来的，取过来一看，署名是张飞营内的都督，不禁惊诧道：“难道张飞已经死了吗？”忙展信一阅，果然是张飞迁怒左右，被手下张达、范强害死。张达和范强害死张飞后，拿着张飞的人头投奔东吴去了。刘备放声大哭，部将再三劝说，刘备才收住眼泪，追谥张飞为桓侯。当时张飞的长子张苞已死，刘备就令张飞的次子张绍袭封。
刘备正下诏抚恤，忽然东吴派人送来了一封信，是南郡太守诸葛瑾写的。刘备打开一看，十分恼怒，就将信扔在地上，下令将来使斩首。部将上奏说两国相争，不斩来使，并且诸葛瑾是丞相的兄长，更应顾全大局，从宽发落。刘备这才将来使遣回。原来，孙权得知刘备领兵到来，势力强盛，料知刘备有心报复，于是命诸葛瑾写信求和。有人说诸葛瑾不可靠，恐怕将会借此机会投降蜀地，孙权摇头说：“我与诸葛瑾是生死之交，以前孔明来东吴，我派他留住孔明，诸葛瑾说弟弟不会留在东吴，就像他不会投奔刘备一样。诸葛瑾肯定不会有二心！”后来诸葛瑾派人禀报，说蜀国不想讲和。不久，张达、范强又献上张飞的人头，孙权只好接收。孙权想事已至此，肯定无法讲和，于是派部将李异、刘阿等率兵四万，前往秭归。然后向魏国称臣，并送于禁等人回魏国。魏王曹丕同意孙权归附，群臣竞相道贺，只有侍中刘晔进谏说：“孙权无故乞降，必定是因为蜀兵大举进攻东吴，他担心难以抵挡，又害怕我军乘机进攻。现在不如派兵袭击江东，蜀攻外、我攻内，吴国必定灭亡。到那时，蜀国孤立无援，怎能长久呢？这可是一举两得的妙计啊。”曹丕回答说：“孙权既然投降，我们还有什么理由讨伐他呢？这样做岂不是令天下人耻笑？”于是没有听从刘晔，遣回吴使，并派太常邢贞到吴地封孙权为吴王。
邢贞到了江东，孙权率领百官，亲自出城迎接。邢贞昂然前来，见了孙权，并不走下马车。此举惹恼了吴长史张昭，张昭厉声斥责道：“你竟敢妄自尊大，藐视我江南，你以为我江南真的不敢杀你吗？”邢贞于是下马车，和孙权一同入城，宣读诏书。吴中郎将徐盛在旁边，气愤地说：“我非但不能为国家灭掉魏国，吞并蜀国，还令主上受到委屈，真是可耻啊！”邢贞听了徐盛的话，暗自感叹道：“江东有这样的将相，应当不会长久屈居于人下。”孙权盛情款待邢贞，邢贞在东吴居住了三天，告辞离去。孙权又派中大夫赵咨到魏国谢恩。赵咨见了曹丕，曹丕问道：“吴王是什么样的人呢？”赵咨回答：“聪明仁智，具有雄才大略。”曹丕微笑着说：“这也过于夸大了。”赵咨又说：“并非是我夸大，他能重用鲁肃，提拔吕蒙，取得荆州，占据三州，现在又能屈身于陛下，难道不是一个英明的人吗？”曹丕又问：“吴地可以被征服吗？”赵咨严肃地说：“大国有雄兵，小国也有抵御的妙计。”曹丕说：“吴不畏惧魏吗？”赵咨答道：“吴国拥兵百万，何必畏惧他人？”曹丕又说：“像你这样有才能的人，吴国有几人？”赵咨应声说：“聪明豁达的，大约有八九十人，像我这样的，不计其数。”曹丕于是说：“你真是不辱使命。”接着下令厚待赵咨，过了一天才把他遣回去。曹丕不想帮助吴国，仍旧按兵不动。吴将李异、刘阿等人走到秭归，与蜀将吴班、冯习相遇，吴军战败退回。
孙权得知后，不免惊慌，暗想营中大将，只有陆逊才智过人，于是封陆逊为大都督，让他率同朱然、潘璋、韩当、徐盛、宋谦、鲜于丹、孙桓各将，领兵五万，抵挡刘备。陆逊以资望太浅为由推辞，孙权准许他见机行事，先斩后奏，陆逊这才领命出发。孙桓与孙权同族，父亲名叫孙河。孙桓二十五岁时就被封为安东中郎将，他相貌魁梧，非常勇猛。此次跟随陆逊西行，愿做前锋，陆逊慨然答应。孙桓就带领偏师赶到彝陵，遇到蜀国的将领吴班，吴班见孙桓气势凶猛，于是领兵退下，把孙桓引诱到一个狭小的地方，然后吹响号角，蜀兵漫山遍野地向孙桓杀来。孙桓虽然英勇，毕竟寡不敌众，被蜀国的士兵团团围住。孙桓率领部下拼命战斗，正在危急关头，朱然领兵过来支援，孙桓才得以杀出重围，逃回彝陵。吴班领军前进，把城围住，孙桓让朱然向陆逊求救，陆逊不肯发兵。众将都请求说：“孙桓是吴王的族人，如今被敌兵围困，我们怎么能见死不救呢？”陆逊答道：“彝陵易守难攻，孙桓又深得人心，定能坚守，不致发生意外。待我出兵打败刘备，孙桓自然就解围了。”众将又说：“都督想与刘备交战，请立即传令，我们即刻前往。”陆逊微笑道：“且慢。”众将说：“既不解救彝陵，又不攻打刘备，难道要等蜀国自己撤兵吗？”陆逊说：“我自有妙计。你们要守住各自的营寨，阻止敌人前进，不能违抗我的命令。”众将于是退下。韩当、徐盛等都是老将，心里本来就轻视陆逊，见他逗留不前，更加烦闷，都私下感叹：“任用这个书生为都督，江东危险了！”
刘备已经抵达秭归，接连收到捷报，非常欣慰。后来听说吴国任用陆逊为将领，统兵五万，在猇亭东南扎营，料想必有恶战，就令各军严加防范，准备厮杀。等了十多天，一直没有动静，于是刘备准备亲自攻打陆逊。治中从事黄权进谏：“我军沿江直下，易进难退，况且吴、魏和好，陆逊足智多谋，臣愿意做前锋，抵挡吴军，陛下应在后面镇守要害，才可无忧。”刘备不肯听从，只命黄权为征北将军，防守江北，抵御魏国，自己率领众将东进，直抵猇亭。吴国的将领听说刘备亲自到来，都向陆逊请战，陆逊对他们说：“刘备率军东下，锐气正盛，暂时不能出击。等时间一长，他们渐渐疲倦，我们就可以一举将蜀军攻破了。”众将不信，还想争辩，陆逊拔出剑说：“刘备是天下枭雄，曹操尚且惧他三分。现在他与我正是劲敌，你们身受国恩，应当想出一个万全之计，消灭刘备。我是一介书生，能忍辱负重，所以主上才把军权交给我。军法如山，如有擅自行动的，立即斩首！”说到这里，面色铁青。众将不敢再说，悻悻退出。过了很多天也没接到作战的命令，蜀军却遍地扎营，从巫峡到猇亭约有数十万屯兵，前部督叫张南，大督是冯习，刘备又调回吴班，命他在吴营前面安营扎寨。吴将忍耐不住，再次请战，陆逊还是不答应。韩当、徐盛等齐声说：“如果打不赢，愿意受军法处治。”陆逊带领众将出营，遥望了很久，拿着鞭子向西指着说：“前面山谷中杀气腾腾，必有伏兵埋伏在那里，他想引诱我进入圈套，我岂会中计？所以不让你们出战！”众将听了，暗暗冷笑，只得跟随陆逊回营。过了三天，吴班退兵，山谷中果然有蜀兵徐徐退去，吴将这才知陆逊有先见之明。
两军相持了几个月，不见陆逊有任何行动，众将都笑他懦弱，陆逊却写信给孙权，说很快就能攻破蜀军。众将听说后，不知他葫芦里卖的什么药，纷纷猜疑。时间流逝，陆逊与蜀军相持，差不多已有半年。当时正值盛暑，烈日炎炎，蜀军都迁移到树林里面安营，陆逊也未曾发兵袭击。
有一天清晨，陆逊忽然召来众将说：“今天就可以攻破蜀军了，希望大家努力！”众将说：“攻破蜀军的机会早就过了，现在蜀军深入五六百里，又坚持了七八个月，已经牢牢控制了要害，怎能攻破呢？”陆逊笑着说道：“刘备转战一生，现在率兵东来，开始时必定计划周详，我们不能轻易与他作战。如今他屯兵这么长时间，也没有得逞，必定会放松警戒，我们此时正好将他打败。”于是命鲜于丹领兵前去攻打，韩当、徐盛为后应。不到半天，三人战败退回，进帐禀报：“蜀兵势力强大，很难争锋，我们只攻打他一个营寨，其他各营一齐到来援应，因此战败退回。”陆逊回答说：“我已经有了攻破蜀军的计策，今晚一定可以成功。你们早点吃晚餐，然后过来听令。”不久，太阳西落，将士饱餐一顿之后，进帐接受命令。陆逊这才说出“火攻”二字。
刘备在营中端坐，正与部将谈论军事，从事程畿说：“近日军营上有黄气笼罩，长达十多里，恐怕会有变故发生，不可不防。”刘备说：“吴军屡战屡败，怕他做什么？”程畿回答说：“陆逊足智多谋，千万不要中了他的诡计。”刘备说：“朕让侍中马良安抚五溪的蛮夷，昨天得到消息，说他们已经全部响应，等马良领兵到来，我们与陆逊大战一场，看他怎么抵挡我？”正在谈论，忽然有人进来禀报：“吴兵前来攻打，各营寨都起火了。”刘备忙说：“快快传话给冯习、张南等人，叫他们小心迎敌。”来人刚走出去，又有一个人走进来说：“冯习、张南的营寨已经被吴兵烧毁了。”刘备大吃一惊，出营眺望，只见四面八方，烈火熊熊，树木都被烧毁了，四周喊声四起，不知有多少吴兵前来劫营。忽然将军傅肜踉跄前来，上报说冯习、张南已经阵亡，吴兵很是厉害，请刘备赶快撤回。刘备只好让傅肜断后，自己领兵向西逃去，然后令从事程畿传令水师，让他们上岸支援。程畿离开后，傅肜一路跟随刘备。到了马鞍山，吴军四面环集，刘备进退无路，只好上山驻扎，令傅肜堵住山口，抵御吴兵。望着熊熊烈火，刘备又悲愤又惭愧地说：“我竟被陆逊打败，这难道是天意吗？”话未说完，又有人走上前说：“吴军放火烧山，傅将军危急万分，请陛下赶快定夺。”刘备决定再次逃走，于是领兵拼杀。交战了好几次，还是不能突出重围。
到了傍晚，吴兵都去吃晚饭，防备稍稍松懈，傅肜拼命杀出山口，让刘备先过去，自己带领残兵截住吴军。吴军连连出击，傅肜与他们激战了很久，眼看手下全部阵亡，傅肜还是死斗到底。吴兵叫他投降，傅肜厉声说：“吴狗！大汉将军岂能投降？”说着，又杀死几个吴兵，自己也身受重伤，最终为国捐躯。
刘备仓皇西逃，吴兵在后面穷追不舍。蜀兵沿路溃散，最后只剩下几百个骑兵跟着刘备。刘备长叹道：“我的死期到了！”话刚说完，就见蜀兵赶到，为首的一员大将正是翊军将军赵云。刘备这才转忧为喜，忙让赵云截住吴兵，自己带领几百个骑兵进入白帝城。赵云本在江州运送粮草，看见东南火光冲天，急忙领兵前来，杀退敌兵。蜀中将士，多半伤亡。从事程畿奉命去招水军，水军却已被吴兵偷袭，全部逃跑，程畿乘船慢慢退回。随从催促程畿说：“追兵将要赶到，何不快速行驶呢？”程畿慨然说：“我岂是贪生怕死之人？”不久吴兵到来，围住程畿的小船，程畿拔剑自杀。蛮王沙摩阿带领众人跟随蜀军，也战死了。其余的如杜路、刘宁等人，走投无路，投奔了吴国。镇北将军黄权被吴兵拦截，领兵投奔魏国去了。
曹丕听说蜀兵连营七百里，知道蜀国必败，群臣问起原因，曹丕说道：“刘备不懂打仗，岂有连营七百里，还能抗拒敌兵的？江东的捷报就快到来了。”过了七天，吴国果然上疏告捷，曹丕担心孙权势力强盛，日后难以控制，就令他把儿子送到许都做入质，孙权置若罔闻。曹丕就命曹休等人到洞口，曹仁到濡须，曹真等人围攻南郡，三路兵马约有数万，同时攻打东吴。吴兵战胜蜀军以后，想进攻白帝城，陆逊却下令班师。这时彝陵解围，孙桓前来拜见陆逊，陆逊慰问一番，孙桓对陆逊说：“以前因你连日不去解救，心生疑虑，如今才知你调度有方，最终得以攻破蜀军，但为何不乘胜追击呢？”陆逊回答说：“曹丕表面上援助我国，其实是想消灭我国，我们如果对蜀军穷追不舍，必会被曹丕算计。”于是收兵东归。快抵达荆州时，果然听说魏国兵分三路前来攻打吴国。陆逊立即写信禀报孙权。孙权已经得知消息，派将军吕范等率水军抵抗曹休，诸葛瑾抵挡曹真，朱桓抵挡曹仁。
孙权与魏国绝交后，改元黄武。曹丕听说吴国违抗命令，亲自从许昌领兵南下，接应三路人马。刘晔劝阻说：“吴国刚刚打败蜀国，上下同心协力。不如从长计议。”曹丕不肯听从，领军赶到宛城。忽然接到消息，说曹休到洞口后，开始打了几次胜仗，后来吴国派兵支援，曹休战败，只好退回。曹丕这才惊慌起来。不久又有人上报说曹仁战败退回，部将常雕阵亡，王双被擒。曹丕更加惊心。只有曹真围攻江陵，还没有消息传来，曹丕派夏侯尚带领水军，前去援助曹真。江陵爆发了瘟疫，吴将诸葛瑾不能打退敌兵，眼看就要支持不住。碰巧陆逊派朱然带着一万水兵到来，与夏侯尚大战一场，夏侯尚战败。曹真孤军无援，不得不禀告曹丕，曹丕怅然说：“真后悔不听从刘晔的话。”说完，就派人召回曹真及曹休、曹仁，自己退回洛阳。孙权担心蜀国前来报复，不敢追击魏兵。曹丕不久便回许昌去了。
刘备逃回白帝城，还想招集残兵，再次讨伐东吴。无奈七万多人，伤亡过半，溃散的士兵虽然渐渐聚集，也只有一两万人，还都疲惫不堪，怎能再去作战。刘备又悔又恨，又恨又悲。后来从东吴传来噩耗，孙夫人误以为刘备阵亡，投江殉情。刘备本来因她无故返回东吴，对她置之不理，不料她竟如此贞烈，刘备不免心中愧疚，以至抑郁成疾。赵云等人请求回成都，刘备不肯答应，且因白帝城是鱼复县官府所在地，就把县名改为永安，把馆舍改为永安宫。不久有吴使到达白帝城，报告孙夫人死亡的消息，并请求罢兵。刘备含糊答应，派大中大夫宗玮前往吴国，只是心中仍不免郁郁寡欢。当时刘备已经六十多岁，怎禁得起这般伤心，拖延了半年，一病不起，他连忙召见丞相诸葛亮及尚书令李严。
章武三年二月，诸葛亮等人赶到永安，刘备的儿子鲁王刘永、梁王刘理也一同到达。刘备见了诸葛亮，感叹道：“朕不听从丞相的劝告，现在后悔已经来不及了。”诸葛亮劝慰道：“请陛下珍重，不要再回忆往事了。”刘备说：“我寿命已尽，看来是无可挽回了。只是与丞相相识多年，如今将要永别，真令我伤心。”说完，泪流满面。诸葛亮也不禁潸然泪下。他见刘备不至于立即去世，所以忍住眼泪，极力劝解，然后率领众人暂时退下，只留下两个皇子在刘备旁边。此后，诸葛亮每天都要前去探望，留在成都的官员也陆续前来请安。成都令马谡是侍中马良的弟弟，马良兄弟五人，都很有名。马良字季常，马谡字幼常，其余的兄弟也都以“常”字为号。只因马良眉毛中有白毛，里人常说：“马氏五常，白眉最优。”马良奉命抚慰五溪。刘备在猇亭战败后，道路被截断，马良遇害身亡。诸葛亮很器重马谡，特意推荐他为成都令。一天晚上，诸葛亮又去探病，刘备对他说：“马谡言过其实，不能担当大任，你要留意。”诸葛亮应命退下。到了夏天，刘备病危，召诸葛亮等人嘱托后事。
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