丧礼过后，诸葛亮请刘禅继位，改元建兴。刘禅就是后主。尊谥刘备为昭烈皇帝，把刘备安葬在惠陵，尊皇后吴氏为皇太后，然后颁诏大赦。益州从事秦宓此时已被释放出来，诸葛亮令他为益州别驾。秦宓颇有才干，也是法正一样的人物。诸葛亮因法正早死，常感叹说如果法正还在，必定不让主上东征，就算东征，也不至于一败涂地。秦宓因阻止刘备东征被关在狱中，诸葛亮很是叹惜，大赦以后，立即任用他。后主封诸葛亮为武乡侯，后来又让他担任益州牧守，政事无论大小，都由诸葛亮裁决。
益州的将领雍闿杀死益州太守，投降吴国。诸葛亮因刘备刚刚去世，不便动兵，而且他想联合吴国讨伐魏国，所以暂时将此事搁置。广汉太守邓芝窥透诸葛亮的心意后，就请诸葛亮与吴国和好。诸葛亮高兴地说：“我早有此意，只是不知派何人前往吴国，今天终于找到人了。”邓芝问是谁，诸葛亮用手指了指他，邓芝也不推辞，立即动身。吴王孙权将都城迁往鄂县，把鄂县改名武昌。听说蜀国派人到来，心中狐疑，不肯立即相见。邓芝等了两天，见孙权不肯见他，就写信给孙权：“我今天到这里，并非只为蜀国，同时还为了吴国。如果大王不愿意见我，我就离开了。”孙权看了信，才召邓芝进见。邓芝开口询问孙权：“大王，现在你是想与魏和好呢，还是想与蜀和好？”孙权答道：“我并非不想与蜀和好，只是担心蜀国君主年幼，土地较少，不足以抵抗魏国。”邓芝应声说：“大王是盖世英雄，诸葛亮也是绝世无双的俊杰。蜀国地势险要，吴国有三江保护，如果两国联合，进可以吞并天下，退可以自立自保。如今大王甘心臣服魏国，魏国必定召大王入朝，索要王子做人质，一旦大王不肯听从，魏国便会举兵讨伐。到那时，蜀国也会采取行动，大王两面受敌，江东之地就危险了。还请大王三思！”孙权沉默了很久，才开口说：“你说得很有道理。烦劳你回去通报，我愿意与蜀国签订盟约。”邓芝告辞离去。
转眼又是一年。吴国派中郎将张温前往蜀国，后主当然接见，并命诸葛亮等人热情款待。张温谈笑之间，流露出骄傲的神态。过了两天，张温告辞东还。丞相诸葛亮带领百官亲自饯行，只有秦宓不到。诸葛亮多次派人敦促，过了很久也不见他的踪影。张温问道：“还等什么人？”诸葛亮回答说益州学士秦宓。不久秦宓到来，张温笑着问：“你是益州学士，究竟学得怎么样呢？”秦宓严肃地说：“蜀国三尺小儿都知道读书，更何况我们这些人呢？”张温接着问：“你既然博学，必知天文，天有尽头吗？”秦宓随口答出一个“有”字。张温问在什么地方，秦宓说：“天在西方。《诗》中说‘乃眷西顾’，可知天的尽头在西方。”张温又问：“天有姓吗？”秦宓回答说姓刘。张温询问原因，秦宓说：“天子姓刘，由此可以推知。”张温说道：“太阳是从东边升起的。”秦宓不等他说完，就接口说：“太阳虽然是从东边升起的，到西边必定落下。”张温瞠目结舌，不敢再说。秦宓又步步逼问张温，张温无词可答，急得汗流浃背，满面惭愧。多亏诸葛亮出面调解，张温才勉强饮了几杯，告别离去。诸葛亮令邓芝与他同行。
到达武昌后，邓芝先请张温禀报孙权，然后进见。孙权对邓芝说：“两国和好，若能同心协力消灭魏国，就可以将国家一分为二，分别治理，岂不是大快人心？”邓芝直答道：“天上没有两个太阳，人间没有两个皇帝。如果消灭魏国，还不知天命所归，那时吴、蜀二国势均力敌，或许还会再次争战。天下必须要统一，才能太平。”孙权笑道：“你真是坦诚啊。”此后，吴、蜀二国和好如初。
曹丕听说吴、蜀联盟，自知不妙，马上召集群臣商议，想起兵讨伐吴国。侍中辛毗进谏说：“天下刚刚平静，如果突然起兵，未必成功。不如先让百姓休养生息，十年后，就能一举吞并吴、蜀二国，统一天下。”曹丕雄心勃勃，十个月都不能等，更别说是十年了。他立即让辛毗退下，提升司马懿为尚书仆射，镇守许昌。
曹丕有很多亲弟弟，自己又有儿子，为何不把大权交给他们，却叫司马懿防守许昌呢？说来别有原因。曹丕的弟弟曹彰、曹植同是卞太后所生。因为曹丕喜欢猜忌别人，做魏王时，他就令两个弟弟前往封地。曹丕的妻子甄氏是一个绝世美女，头发尤其漂亮，她常常将万缕青丝挽成云鬟，称为灵蛇髻，光彩照人。她本是袁熙的妻子，曹植对她也艳羡不已，只因曹丕捷足先登，只得让给兄长，但心中不免失望，经常口出怨言，曹丕因此更加嫉恨曹植。曹植到达临淄后，监国灌均奉承曹丕，弹劾曹植。曹丕于是召曹植入朝，想要诛杀他。多亏卞太后从中保护，曹植才大难不死。但曹丕却逼他在七步之内写成诗，以兄弟为题，且不准直言。曹植随口吟诵道：“煮豆燃豆萁，豆在釜中泣，本是同根生，相煎何太急？”曹丕听了此诗，颇为感动，但旧恨未消，于是将曹植贬为安乡侯。
曹丕的后宫有很多宠妾，除献帝的两个女儿外，还有郭、李、阴三个贵人，最受宠爱的是郭氏。郭氏是安平人郭永的女儿，小时候就聪慧机敏，郭永常称她为女王。郭氏长大以后，美丽妖艳，曹丕将她纳为姬妾，格外怜爱。郭氏不但长得漂亮，而且善于谋略。曹丕能被立为太子，郭氏功不可没，所以曹丕对她宠爱有加。曹丕称帝以后，提升郭氏为贵嫔，本想立她为皇后，只因甄氏还在，只好将此事搁置。郭氏想夺取皇后的位置，多次进谗诬告甄氏，曹丕被她迷惑，将甄氏留在邺中，后来又平白地将甄氏赐死。郭氏没有孩子，甄氏却留下一个儿子叫曹叡，曹丕很喜爱他。曹丕册立郭氏之后，就将曹叡交给郭氏抚养。曹叡生性聪颖，明知母亲是被郭皇后害死的，却从不流露出自己的愤怒，仍殷勤地到郭皇后那里问安。曹叡十五岁时，曾跟随曹丕出去打猎。有大小两头鹿，曹丕一箭射去，大鹿立即死去，曹丕令曹叡射死小鹿，曹叡凄凉地说：“陛下已经射死母鹿，怎么忍心再杀死小鹿呢？”曹丕不禁心软，将弓扔下，返回宫中。不久，曹丕封曹叡为平原王，但始终不肯让他做太子。曹丕还照例加封曹彰为任城王，曹植为鄣城王，但总不肯深信他们。所以曹丕出去攻打吴国，却让司马懿防守许昌。
曹丕乘坐龙舟，率领大小战船数千艘，从蔡、颍水路入淮，越过寿春，直抵广陵。吴国将领徐盛奉命抵御，故意把战船藏进港湾。曹丕抵达江北后，远远眺望，不见一只船，不免诧异，一时不敢前进，就在江北停泊一夜。第二天早上，只见南岸布满城楼，上面遍插旗帜，士兵数不胜数。曹丕大吃一惊，感叹道：“魏国虽然有很多骑兵，到这里也都成了无用之人。”语未说完，忽然刮起大风，白浪滔天，龙舟在水中颠簸不已，险些不能支撑。曹丕急忙改乘小船，仓皇北逃，各战舰也都拼命逃回。
江南一带的城楼究竟是从何而来呢？原来，徐盛乘着夜色迷蒙的时候，把船放出，排列在江边，并把船布置成城池的模样，士兵都是用芦苇扎成的，外面罩着军衣，只有旗帜是真的。碰巧秋水高涨，岸边烟雾弥漫，魏军看不清楚，吓得退了回去。诸葛亮听说吴、魏交战，料知魏国无暇侵犯蜀国，于是筹备军饷，准备南征。永昌功曹吕凯、府丞王伉接连上疏，说雍闿势力强盛，多次侵犯他们。牂牁太守朱褒与越雟夷王高定，相继叛变，响应雍闿，四处骚扰。诸葛亮于是调集兵马，辞别后主，领兵南下。成都令马谡已由诸葛亮提为参军，诸葛亮出都时，曾对他说：“你应万事小心，不要误事。”马谡答道：“南中的蛮人，自恃处于偏远的地方，经常叛变，我担心今天打败他们，明天他们又叛乱了。如果将他们的种族全部杀死，以绝后患，又太过残忍，且须长年累月征战才能成功。我听说用兵之道，攻心为上，攻城为下，丞相此次南征，最好让他们心服，才能一劳永逸。”诸葛亮笑道：“你说得很对，我也正有此意。”马谡把诸葛亮送到数十里外，诸葛亮才把他遣回，自己率领大军南去。蛮人一向没有纪律，怎能打得过官军？再加上诸葛亮用兵有方，事事占着先机，因此所向披靡，势如破竹。诸葛亮从越雟进兵，斩雍闿、杀高定，传令各郡，恩威并施。门下督马忠，祖籍牂牁，主动请求效力。诸葛亮便调兵给马忠，令他前去杀敌。才半个月，马忠便传来捷报，说朱褒已死，其他叛贼的头目也全部被诛杀。
本来大功已经告成，可以凯旋，偏偏有一个叫孟获的蛮酋招集雍闿的部下，继续抵抗蜀兵。诸葛亮探知孟获虽然没有才智，却十分勇猛，因此打定主意，决定收降孟获，让他死心塌地为蜀国效命。孟获不懂兵法，一味靠蛮力抵抗，战了一次，便被诸葛亮用计擒住。诸葛亮问他服不服，孟获说不服。诸葛亮将精兵藏起来，故意将弱兵站出来让他看。孟获笑着说：“因为不知虚实，才被你擒住。看你的部下也不过如此，打败你有什么困难呢？”诸葛亮于是放他回去，相约与他再战。孟获回到营寨，率人来劫诸葛亮的大营，又被诸葛亮擒住。孟获仍然不服，诸葛亮又放他回去。孟获渡过泸水，负隅顽抗。当时正值五月，暑气熏蒸，水中又没有船只，蜀兵都有畏难情绪，诸葛亮对他们说：“如果我们退回，蛮人必定又出来骚扰，我去他来，我来他去，什么时候才能平定呢？如今只有再接再厉，渡过泸水，才能彻底打败他们。希望你们继续努力，成功以后，重重有赏。”士兵听了，都很兴奋。
诸葛亮命将士制造木筏，在夜里悄悄渡过泸水，直抵蛮峒。孟获以为有天险保护，也不提防，待到蜀兵深入，他才仓促迎敌，结果又被蜀军擒去。诸葛亮仍然没有杀他，还放他回去。孟获重新躲避起来，不久又被蜀兵擒住。诸葛亮将孟获抓了七次，放了七次，孟获无处藏身，心服口服。诸葛亮还想把他放回去再战，孟获哭着说：“丞相威武盖世，无坚不摧，我们发誓再也不反叛了！”孟获领蜀兵进入滇池。当地人把诸葛亮奉若神明，无论男女，都来拜见。诸葛亮好言抚慰，仍让孟获治理蛮人，只是要他听从蜀国的命令。众人欢呼离去。有人请诸葛亮在此地设置官吏，与孟获一同管理蛮人，诸葛亮慨然道：“这样做有三点坏处：设置官吏就要留下士兵，士兵没有粮草，就会叛变，这是其一；蛮人多次战败，伤亡很重，难免会怨恨官兵，寻衅滋事，这是其二；汉人和蛮人风俗不同，留下官员在这里治理，蛮人怎肯信服，这是其三。如今，我不留人，就不用输运粮草，只要他们相安无事就可以了。”于是下令班师，孟获率领众人欢送，并献上金银财物作为军费，诸葛亮把这些东西全部犒赏给将士。
诸葛亮班师回国，人人欣喜。南中又按时进贡财物。诸葛亮与民休养生息，过了两年，国家富足，准备出师北伐。当时曹丕已经病死，遗嘱中命大将军曹真、镇军陈群、抚军司马懿等拥立平原王曹叡为太子，让曹叡继位。曹叡追谥曹丕为文帝，尊太后卞氏为太皇太后，皇后郭氏为太后，任用一群顾命大臣处理国政，驾驭四方。孙权乘着魏国办理丧事之际，围攻江夏城，魏国太守文聘拼死抵抗。吴将诸葛瑾进攻襄阳，被司马懿击退。孙权于是收兵东归。诸葛亮比吴国出兵晚了一年，让中都护李严屯兵江州；护军陈到驻扎永安；令中部督向宠管理卫兵；尚书陈震，侍中郭攸之、费祎，侍郎董允，长史张裔，参军蒋琬共同管理国事。然后呈上一篇《出师表》，陈明宗旨。《出师表》是建兴五年三月呈上去的，当时后主刘禅年已逾冠，册立已故车骑将军张飞的女儿为皇后。刘禅生性懦弱，不识大体，一切军国大事都由诸葛亮处理。诸葛亮既然上疏请求北伐，后主自然依从。诸葛亮立即部署兵马，由阳平关进兵，前往汉中。
蜀兵在汉中驻扎，早有人将此事上报许昌。
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