不过锡耶纳有法兰西的保护，也不属于教廷的藩国城邦，因此凯撒无权对其发兵。于是他只好坚持要求潘多尔福·彼得鲁卡离开锡耶纳退居卢卡。潘多尔福最终同意了这一要求。
这边天下太平，整个罗马涅区顺利归顺，于是凯撒决定返回罗马助教皇铲除奥尔西尼家族的残余势力。
眼下路易十二在那不勒斯连连受挫，已是自顾不暇，也就无心过问盟友的事务了，这对凯撒来说一切就更好办了。于是，他在教廷周边教区故技重施，如他在罗马涅所做的一样，成功征服了维科瓦罗、切拉、帕隆巴罗、兰扎诺和切尔韦蒂五地，至此，从那不勒斯边界到威尼斯边境全都臣服于教皇国的通令。这之后，凯撒感到无所事事，于是回到罗马和圣父商议如何将他的公爵封邑加封为王国。
凯撒回到罗马的那天夜里，正好赶上和亚历山大一起瓜分吉安·米凯莱枢机主教名下的财产。这位枢机主教刚从教皇手中接过毒酒饮用之后毒发身亡。
未来的意大利国王这时发现自己的父亲正忙于更大的计划：为圣彼得之福另增九个枢机主教的职位，此次提名任命获得的利益主要有三个方面：
首先，已当选的枢机主教一旦职务空缺当归教皇所有以进行买卖。
其次，枢机主教将根据各自财产高价购买获选，最终价格由教皇决定，一万到四万达克特金币不等；
最后，根据法规，枢机主教无权设立遗嘱，教皇若想夺得其家产只需将其毒死即可。如此一来教皇就如屠夫一样手握生杀大权，需要钱财的时候，只需把羊群里的肥羊宰了即可。
提名获通过，新上任的枢机主教有：特拉尼大主教乔瓦尼·卡斯泰拉罗·瓦伦丁、阿拉贡国王的大使弗朗切斯科·雷莫利尼、沃尔泰拉大主教弗朗切斯科·索代里尼、布里西纳大主教梅尔基奥里·科皮斯、弗雷瑞斯大主教尼古拉·菲耶斯克、利奥梅大主教弗朗切斯科·迪斯普拉特、教会法庭书籍兼财务总管和教皇通谕秘书阿德里亚诺·卡斯泰伦斯、埃尔瓦大主教兼君士坦丁堡宗主教兼圣谕秘书弗朗切斯科·鲍里斯、宗座总书记官兼教皇贴身管家贾科莫·卡萨诺瓦。
买卖神职的钱收到之后，空缺的职位也卖完了，教皇接下来到了抉择先毒死谁的时候了：目标人物有三人，一个是老臣卡萨诺瓦枢机主教，另外两个是新人梅尔基奥里·科皮斯和阿德里亚诺·卡斯泰伦斯。阿德里亚诺·卡斯泰伦斯出生在卡内塔的阿德里亚诺，在担任该地教会法庭书记、财务总管和教皇通谕秘书时集聚了大量财物。
此事敲定之后，凯撒和教皇二人便邀请选中的嘉宾前来梵蒂冈附近科尔内托枢机主教家的葡萄园享用晚膳。8月2日早上，他们便派总管和仆人做好准备，凯撒亲手把两瓶放有白粉的酒交给教皇的总管。这种白粉看似像糖，但毒性剧烈可致人死地，凯撒用它从未失过手。因此他叮嘱总管只有经他吩咐才能给指定的客人送上来。因此总管特地将酒放在单独的一个餐具柜里，并再三叮嘱侍者们不要碰它，因为这是给教皇准备的。
据当时作家所言，博尔吉亚家族的毒药有两种：药粉和毒液。药粉是一种不易察觉的白色粉末，味道似糖，名叫孔塔雷拉，配制成分不得而知。
毒液的配制方法据说十分罕见，以至于我们无法视而不见，闭口不谈。对此我们引用了现有的记载，但不保证其真实性，以免有违科学。
“让一头野猪服用大量的砒霜，待毒性开始发作之时，将猪腿吊起；等野猪开始抽搐，口吐大量的白沫时毒性可要人命；用一支银罐子把这些白沫接住，然后装入小瓶中密封起来，便制成了毒液。”
傍晚，凯撒搀扶着亚历山大六世走出梵蒂冈宫。教皇在卡拉法枢机主教陪同下来到葡萄园。一路天气炎热，山路又有些陡，教皇来到山顶后便停下来喘气。这时候他把手放到胸前发现自己随身佩戴的项链落在了卧室。这条项链的吊坠是一块黄金圣牌，里面装有圣体。这个习惯源于一位占卜师的预言，说只要他随身佩戴圣体，便可刀枪不入，百毒不侵。这时候他发现护身符不在身上，便告诉卡拉法大人具体位置，要他赶紧回梵蒂冈去取来。一路教皇又热又渴，一边招手要卡拉法大人快去快回，一边让仆人拿些喝的来解渴。凯撒这时也渴了，便叫仆人拿来两杯酒。说来也是巧得离奇，总管正好回梵蒂冈去取桃子，这是当天献给教皇的礼物，又大又甜，却忘带了。因此这位仆人只好去问副总管说圣父和罗马涅公爵阁下口渴要酒。副总管看着酒柜里单独存放的两瓶酒，想起总管说是给教皇留着的，便取了一瓶出来，让仆人斟了两杯端了过去。两人一饮而尽，万万没想到喝下肚的正是他们为客人所备的毒酒。
在此期间卡拉法大人匆忙回到梵蒂冈，他熟门熟路，也就没找侍从带路，自己提着盏油灯直接赶往教皇的寝宫，正走到走廊的转角处，一阵阴风把手里的油灯吹灭了。不过他继续摸黑前进，心想自己对这里非常熟悉，不用照明也能找到教皇的金圣牌。然而就在他打开房门正要走进卧室的那一刹那，眼前出现了一个可怕的场景，把他吓得尖叫起来，倒退一大步。他隐约看见房屋的正中央，在房门和放着金圣牌之间的位置，放着一副四角棺材，里面躺着亚历山大六世，一动不动，脸色铁青，棺材的四角上还燃着四把火炬。枢机主教一时间僵在那里，两眼发直，吓得毛骨悚然，两腿发软，寸步难移。最后他心想这不过就是一场错觉，或是鬼怪制造的异灵幻象，于是念着上帝的圣号在胸前画了个十字。眼前的一切当即消失得无影无踪，火炬、棺材、尸体都不见了，灵堂也消失在黑暗之中。
卡拉法枢机主教讲起这段怪异经历时已是教皇，封号保罗四世。他说当时自己吓得冷汗直冒，但还是壮着胆子进屋径直走到橱柜前，在抽屉里找到金圣牌拿在手上后，连忙跑出门，匆匆给教皇送去。赶到葡萄园时他看见晚膳已经上桌了，客人也都到齐了，教皇陛下正准备入席就坐。教皇远远看见枢机主教的身影，赶忙朝他走去，刚走出一步，只见卡拉法三步并作两赶了上来把金圣牌递给他。这时候教皇的脸色苍白，伸出手去正要接过圣牌，不料大叫一声倒在了地上，浑身抽搐不已。凯撒立即走上前来准备救助父亲，却也同样倒在地上抽搐了起来。因为凯撒在酒里加入了双倍的剂量，毒药的药性自然比平常发作得要快，而且他们喝下去的时候体内正好血热气盛，无疑加速了毒性发作。
两位中毒之人一起被送回梵蒂冈抬进各自寝宫，此后却再也无缘相见。
教皇躺在床上高烧不退，不管怎样催吐放血也不见半点起色，教会准备为他办李圣礼后事，没想到他的体质好得出奇，一点不像老年人那样虚弱，硬是与死亡抗战了八天。垂死挣扎了一个多星期后，最终还是撒手人寰，享年七十二岁，在位十一年，临死时也没叫过凯撒和卢克雷齐娅的名字。这两兄妹可是他毕生万千宠爱的焦点和一切罪孽的缘由。
或许是凯撒喝的量少，加上年轻体壮，终究熬过了毒性。又或许像传言所说，他回到寝宫之后，吃了大量的解药，这些解药只有他一个人知道。这期间他丝毫没有忽视眼下岌岌可危的不利形势，于是召来忠心耿耿的米凯洛托，带着他最可靠的亲信，严守寝宫各房间，并命令这位头领片刻不得离开他的床边，无时无刻手不离剑，夜里也只能睡在旁边的地毯上。
御医对教皇和凯撒的治疗办法是一样的，不过凯撒除了催吐放血之外，还要求增加了一种奇特的沐浴疗法。这种沐浴法听说曾解除了那不勒斯国王拉迪斯劳陛下所中的毒。他让人在屋里架起四根大柱，稳稳地支撑在地板和天花板之间并加以固定，就像蹄铁匠铺子里的铁撑柱那样。每天让人牵来一头公牛，掀翻让它四脚朝天，再把牛腿绑在四根大柱上。绑定以后，在肚子上剖开一条一尺半的切口，从中取出内脏，然后凯撒躺进这个活体浴缸泡一个热血澡，等公牛死了之后，便从牛肚子里出来，裹上一身滚烫的被褥，就这样出几身大汗之后，身体也就越发感到轻松。
每过一个时辰凯撒就会让人去打听父亲的情况；一听说父亲归天的消息，虽然自己也是一只脚在鬼门关里，他还是集中精神及时打点一切，命令米凯洛托在教皇谢世的消息传出梵蒂冈之前禁闭所有城门，在没有挪走教皇所有钱财、文函之前禁止任何人出入教皇寝宫。米凯洛托立刻遵命行事，找到卡萨诺瓦枢机主教，把刀架在他脖子上让他交出教皇所有房间和橱柜的钥匙，然后带领手下搬走了两箱黄金，大概有十万罗马克朗金币，还有几箱珠宝首饰、大量银器和珍贵的花瓶。这些一一送到凯撒的房里之后加派人手看管守卫。之后梵蒂冈的城门再次打开，教皇驾崩的消息才得以昭告天下。
教皇驾崩的消息虽然是意料之中，却还是轰动了全城，因为就算凯撒保住了性命，他的病情依然堪忧。倘若曾经五年内一举拿下三十座城池和十五座要塞的凯撒，还是当年那个所向披靡的罗马涅公爵和骁勇善战的大军统领，坐在战马上手持宝剑，那么局势定然不会有丝毫的动荡不安。就如凯撒之后对马基亚维利所说的那样，虽然他未雨绸缪，为教皇驾崩做了万全之策，但可惜他并没有想到自己在此关键时刻也会命悬一线，躺在床上不能动弹，唯一能做的只有不停发汗以排除体内之毒。所以即使他的脑子还能灵活运转，可惜身体丧失了行动能力，只能人为刀俎，我为鱼肉，却不能运筹帷幄，直面应对。
因此，迫于无奈凯撒只得见机行事，不再按原计划行动。他的两大死对头奥尔西尼家族和科隆纳家族已是咬牙切齿，摩拳擦掌，对他紧紧相逼，要他这位怨家偿还欠下的血债和强取的财产。
于是他向科隆纳家族提出愿意归还之前夺取的财物。双方就此展开谈判。
此时教皇的葬礼正在着手举行：教廷副执事长向最高级别的神职人员、修道院院长、世俗同道中人发出通谕，根据习俗要求他们务必带领各自团体前来梵蒂冈参加教皇葬礼，否则将被革去教会职务及高位以示惩戒。到了指定日期，收到通谕的相关人士均按时到达教皇宫，教皇的圣体会从这里移驾圣彼得教堂下葬。众人在这里看见灵堂之上教皇的圣骨孤零零地躺在那里，无亲无故，也无人为他守孝；此时的博尔吉亚家族成员除凯撒之外，因前途未卜，全都藏了起来。如此行事其实情有可原，之前法比奥·奥尔西尼遇见一位博尔吉亚家族成员，随即拔刀将他刺死，还用死者的鲜血清洗嘴巴和双手以示不共戴天。
教皇出殡当天罗马城爆发了一场大动乱。就在灵柩正要进入教堂之时，周围的民众骚动起来，四周立即陷入一片恐慌，扰乱了送葬队伍的正常仪式，随行的侍卫们立刻拔剑守卫，所有神职人员纷纷躲进了圣器室，抬棺者们也弃柩而逃。
民众撕下灵柩上盖着的灵布，尸骨摆在眼前，人人都可以毫无忌惮地近而观之。然而就在半个月前，这位教皇还让世界另一边的国王、皇帝和各路诸侯胆战心惊。
然而死者为尊。世人，哪怕是无神论者，无不对此心存虔诚。抬棺者们接着继续抬棺，把灵柩放在圣彼得主圣坛脚下的灵台上，置于众目之下。只是此时教皇的圣体已经发黑，尸骨已经变形，浑身肿胀，惨不忍睹，鼻子里还留着血水，嘴巴张开，肿大的舌头撑满了整个嘴巴。如此恐怖至极的形象之下，还散发着阵阵恶臭。按照常理人们将在葬礼上亲吻教皇戴图章戒指的手，然而这次无人上前对这位上帝的尘世代表献上如此虔诚的敬畏之礼。
傍晚七点时分，夜色为肃静的教堂增添了浓浓的阴郁之气，四名抬棺夫和两名木匠把遗骨从灵柩台上抬下来放进棺材中准备下葬，却发现这最后的葬身之处尺寸不够，只得弯曲他的双腿，用力硬塞进棺材。圣骨入殓之后，一位木匠负责盖棺，另一位木匠坐在棺木上使劲压住教皇挤弯的双腿，四名抬棺夫则赶紧用铁锤敲钉子钉棺，过程颇有莎士比亚戏剧的效果，在这位强者的耳边敲响最后的祈祷之声。之后，托马索·托马西说他就安葬在圣彼得主圣坛右侧，上面的墓碑十分不堪。
次日早上人们发现墓碑上的碑文写着：
“亚历山大出卖权力、圣坛和耶稣，
凡买者有意则有权再次出售。”
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